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| 【主 题】 ： |
济南正川医药科技有限公司提供伊潘立酮原料及片剂技术转让 |
| 【联系人名】 ： |
周家喻 |
| 【电子邮件】 ： |
zjyjn2009@163.com |
| 【联系电话】 ： |
0531-88890960 |
| 【发布日期】 ： |
2011-11-16 |
| 【详细说明】 ： |
伊潘立酮原料及片剂
类别：化药3.1类 剂型：片剂 规格：1mg、2mg、6mg
适应症：用于精神分裂症治疗，伊潘立酮是 5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，可能成为治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物。FDA最新批准上市。
项目进展：完成原料合成工艺研究，工艺成熟，可以放大，按照最新指导原则控制杂质，制剂处方已定，与原研产品进行了全面的质量对比，不低于原研产品质量。
伊潘立酮原料药及片剂
【英文名称】iloperidone
【商品名称】Fanapt
【CAS】133454-47-4
【分子量】426.49
【分子式】C24H27FN2O4
【推荐开发剂型】原料药、片剂
【注册分类】化药3.1类
【规格】1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg和12mg/片
【适应症】用于治疗精神分裂症
【用法用量】口服。由于去甲肾上腺素的阻碍作用，伊潘立酮必须根据血压调整药物剂量，必须缓慢地从较低的起始剂量给药，以避免直立性低血压。建议起始剂量为1 mg/次 ，每日2次。可以在第2、3、4、5、6、和7天依次分别采用2mg/次，每日2次,4mg/次，每日2次,6mg/次，每日2次,8mg/次，每日2次,10mg/次，每日2次,12mg/次，每日2次递增的方法。疗效证明剂量范围6至12 mg/次 ，推荐剂量范围为12～24mg/日。处方医师应注意到这样的事实:患者需要根据血压调整药物剂量。因此跟其它不需要遵守着同一规则的抗精神病药物相比，症状的控制可能会被延迟在治疗的第一和第二周之间。
【市场价】8毫克/片 60片/盒，1,099 美元
【专利与行政保护情况】经检索，中国没有化合物专利申请，只有用途专利。
【上市申报情况】伊潘立酮最初由法国Sanofi公司研发。2009年5月首度在美国批准，并于2010年1月在美国上市。美国上市的规格为1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg和12mg。目前国内无厂家上市，目前12家申报新药临床，且均在审评中。
产品特点：
【药理作用】
伊潘立酮是一种哌啶基苯噁唑衍生物，在啮齿类动物中，对5-HT2受体具有较高的亲和力(IC50=9．3 nmol／L)，而对D2受体的亲和力则相对降低了一个数量级(IC50=109 nmol／L)；对肾上腺素a1受体亦具极高的亲和力(IC50=0.4 nmol/L)，但对a2、5-HT1A、σ和D1受体的亲和力则低得多(Ic50分别为60、210、180和750 nmo/L)。本品不与毒蕈碱乙酰胆碱受体和N-甲基-D-天门冬氨酸离子通道位点结合。
体内外实验表明，本品具有与其他非典型抗精神病药物一样的药理学特性，即具对中脑边缘的选择性作用和抗精神病症状作用，因而致低EPS发生率。
活体外受体放射自显影术研究发现，连续19天给大鼠腹腔注射5 mg／kg剂量的本品，能够显著减少额叶皮质中5-HT2受体的数量，但不影响受体亲和性，而且也不影响伏隔核和纹状体6个区域中D受体的数量和亲和性。这是本品与氟哌啶醇明显不同之处，后者能够增加这些区域D2受体的数量(这或许是其EPS发生率高的因素之一)。
在表达有人D2A受体和人a2c肾上腺素能受体的HEK-293和CHO-K1细胞中考察本品对麦角二乙胺(LSD)激动剂活性影响的研究显示，LSD对D受体和仅 肾上腺素能受体的激动剂活性(pIC50分别为8.69±0.08和8.73±0.05)均能被本品完全阻断[pKB分别为(8.684±0.14)和(8.13±0.03)]。所以，对a2C 肾上腺素能受体的阻断可能。增强D 受体阻断所致的抗精神病作用。放射配体结合试验显示，本品对 肾上腺素能受体以及D2和5-HT2 受体具高亲和力，表明其为一潜在的具有较少副作用的广谱抗精神病药物。
【药代动力学】
两项在健康男性志愿者中进行的I期临床试验显示，空腹单次服用本品3或5 mg，吸收良好，并在服药后2～3小时血药浓度达峰值；本品药动学参数值随着给药剂量的增加而增加(C一为2．2～5．2pg／L，AUC为16—5O g／L•h)；本品体内消除缓慢，平均半衰期为13．5—14．0 h；而与食物同服时，并不会明显改变本品的AUC、tmu和C一，但可降低不良反应的发生率和严重程度，如体位性低血压、眩晕、嗜睡等；单次服用本品5 mg，会对心率和收缩压产生影响，而服用1 mg本品，未见任何明显的副作用。
临床研究：
一项有621名精神分裂症或情感性分裂症患者参与的随机、双盲、安慰剂对照试验中，
受试者1日2次分别接受伊潘立酮2、4、6 mg或氟哌啶醇7．5 mg和安慰剂，结果显示，伊潘立酮安全性和耐受性良好，且6 mg剂量组的风险／效益比要优于其他剂量组和氟哌啶醇组。另一项在600名精神分裂症或情感性分裂症患者中进行的随机、双盲、多中心、为期1年的试验中，受试者分别接受本品(2～8 mg，bid)和氟哌啶醇(2．5-10 mg，bid)，结果也显示，两组的抗精神病疗效相似，但本品组的不良反应发生率和因不良反应而中止治疗的比例更低，且EPS发生率也更低。
一项为期6周的多中心、安慰剂对照临床研究考察了本品在2个剂量水平(2O-24 mg／d和l2-16 mg／d)的疗效，结果显示，高剂量本品可明显改善精神分裂症患者的18项简明精神病评定量表(BPRS)评分以及阳性与阴性症状量表(PANSS)总评分，而低剂量组在第3、4、5周甚至在第6周也可产生较安慰剂组更为明显的疗效，且本品的安全性
和耐受性良好，EPS和心血管事件发生率低，体重增加和镇静作用不明显。涉及3 500多名受试患者、试验剂量范围为4-24 mg／d、在全球约300个地点进行的若干项Ⅲ期临床研究也显示，本品具有良好的安全性、耐受性和疗效。其中3项约有1 200名患者参加的双盲安全性试验的长期数据显示，52周后，本品组患者体重平均仅增加1.6-3.7 kg，
EPS发生率低且在52周内保持稳定甚至有所改善；在52周内，本品组患者的血清催乳激素水平未升高，未出现癫痫发作，心率和血压的影响也不明显。
而其他3项Ⅲ期临床试验的合并分析显示，本品在4～8到2O-24 mg／d的剂量范围内对精神分裂症患者的BPRS(主要终点指标)改善值明显大于安慰剂组，而2O-24 mg／d剂量本品所致此项指标的改善分值与利培酮和氟哌啶醇相似。
在3个短期和3个长期的临床试验中，总共参与试验的患者超过2 000例，伊潘立酮比目前使用的抗精神病药物的效果要好且副作用要少。伊潘立酮治疗精神分裂症的疗效经过2项安慰剂对照短期(4周和6周)临床研究的评价。两项研究遴选的患者符合DSM-Ⅲ/Ⅳ标准，伊潘立酮每日12～24mg 控制精神分裂症症状显著优于安慰剂。伊潘立酮推荐剂量范围为12～24mg/日。与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，患者体重增加幅度较低，伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少)。
立项依据：
精神分裂症是精神科常见疾病，自20世纪50年代初发现氯丙臻的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药：以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体它们对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效，同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型抗精分药：治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、布南色林等。伊潘立酮是最新型非典型抗精神病药。与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少（无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少）。
【疾病情况】
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思维、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。
据调查了解，我国精神病患者约有1600万人，精神类疾病的发病率在国内呈上升趋势，每年约有25万人死于自杀。精神分裂症是精神疾病中患病率最高的一种，据统计，我国精神分裂症患病率达6.55％，患者有780万之多。
【市场分析】
抗精神分裂症药物（下称抗精分药物）的市场经过多年的开发，已经相当成熟。2006年，抗精分药物在全球市场的销售额达162亿美元，成为全球第五大治疗药物类别。
目前，抗精神病用药的“非典型化”日趋明显，截至2008年，全球共有13只非典型抗精神病药物上市，其中有7只已在中国上市，分别是已上市多年的氯氮平和新近上市的帕潘立酮，以及奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮。在我国，近年来非典型抗精神病药物已成为临床一线用药，利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮五大品种的销售额已占国内抗精神病处方药物市场的95%，这5大品种在2008年均跨入“重磅炸弹”级别，2008年全球年销售额分别达46.9亿、34.4亿、44.5亿、 21.5亿和10.1亿美元。在国内，5大品种样本医院销售总额也达到2.876亿元，占抗精神病药市场的96.6%，而5大品种2008年73.6%的年增长率也成为抗精神病药物高速增长的首要因素。
不过，尽管药物的安全性已大幅提高，但现有的非典型精神病药物依然存在一些问题，如很难根治疾病、需要长期甚至终身服药、对于重度精神疾病药物效果欠佳、停药容易复发等等，因此，业界期待精神病药物新剂型、新靶点等的研究能有更大的突破。伊潘立酮是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物，Iloperidone进行了35个III期临床研究，总数超过3000人，III期临床研究证实Iloperidone有很好的疗效。开发此药将带来良好的经济效益和市场前景。产品优势：
伊潘立酮（Iloperidone）由Titan公司研发并转让给诺华公司，后由诺华公司转让给Vanda制药公司，于2009年5月6日在美国上市，用于治疗精神分裂症。伊潘立酮是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性的非典型精神抑制药，依潘立酮高亲和性地结合于5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体(Ki值分别为5.6、6.3、7.1nM)，能更好的控制精神分裂症症状。与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，患者体重增加幅度较低，伊潘立酮不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少（无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少）。
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