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| 当前位置： 技术--> 专有技术--> 【技术转让】 |
| 【主 题】 ： |
济南正川医药科技有限公司提供替诺福韦酯原料及片剂技术转让 |
| 【联系人名】 ： |
周家喻 |
| 【电子邮件】 ： |
zjyjn2009@163.com |
| 【联系电话】 ： |
0531-88890960 |
| 【发布日期】 ： |
2011-11-16 |
| 【详细说明】 ： |
替诺福韦酯原料及片
规格：每片300mg；类别：化药3+6类，免临床。无专利纠纷。
适应症：最新一代抗病毒药，治疗乙肝和艾滋病，有望成为治疗乙肝的一线药物。
项目进展：原料合成工艺成熟可放大，与进口药进行了全面质量对比。本项目存在手性中心，难点在于异构体的研究，已解决。
替诺福韦酯原料及片
【英文名称】Tenofovir disoproxil fumarate
【商品名】VIREAD
【CAS】 202138-50-9
【分子量】519.46
【分子式】C23H34N5O14P
【推荐开发剂型】 原料药＋片剂
【注册分类】化药3+6类
【规格】片剂：每片300mg
【适应症】用于治疗HIV、HBV感染。本品和其他逆转录酶抑制剂合用于HIV-1感染、乙肝的治疗。
【专利与行政保护情况】无专利与行政保护方面的限制
【上市申报情况】替诺福韦酯是由美国Gilead Sciences 公司研发的用于治疗HIV、HBV感染的新药。于2001年1月获得美国批准，并于同年11月上市。随后陆续在多个国家上市。该产品在我国于2008年6月获得批准，国内仅此一家公司上市。目前国内有2家公司申报新药注册，1家申报进口。其中，1家正在临床试验中。
【选题背景】
据第58届美国肝病研究协会(AASLD)年会报道，两项一对一研究发现，抗HIV药替诺福韦(tenofovir，Viread，Gilead Sciences公司)在对抗乙肝病毒(HBV)方面疗效更胜于阿德福韦(adefovir，Hepsera，Gilead Sciences) 。
在1项乙肝e抗原(HBeAg)阴性的慢性HBV患者的研究中，替诺福韦组92%的患者的HBV DNA水平降低至低于300/mL，而阿德福韦组达到这一水平的患者占59%。
第2项研究亦获得同样好的结果。研究中，替诺福韦组74%的患者的HBV DNA水平降低至低于300/mL，而阿德福韦组为23%。
第1项研究负责人认为，基于这些结果，替诺福韦具有成为慢性HBV患者非常重要的治疗选择的潜力。
这2项研究资料成为该公司在欧洲和美国上市替诺福韦作为HBV治疗药的申请的依据。目前，替诺福韦获得批准作为HIV抗逆转录病毒联合疗法的一部分。
这2项研究为随机对照研究，其主要疗效终点是48周时治疗组患者的HBV DNA水平降低至低于400/mL。此外，对患者的肝瘢痕化进行检测(Knodell坏死性炎症得分减低2点以上，且无纤维化恶化)
第1项研究中，HbeAg阴性HBV患者为双盲的，来自多个国家，年龄在18～69岁，患有肝病，丙氨酸转氨酶(ALT)水平高于正常值上限(ULN)，HBV DNA 水平高于105 /mL，Knodell坏死性炎症得分为3或以上。研究对375例患者随机分组，替诺福韦组250例，阿德福韦组125例。基线水平时，平均HBV DNA水平为6.9个对数值，64%的患者的ALT水平是ULN的2倍以上。平均Knodell坏死性炎症得分和纤维化得分分别为7.8和2.3，19%的患者有肝硬化。大多数患者完成主要终点评估(分别为96%和93%)。
HbeAg阳性患者的研究亦是双盲的，年龄为18～69岁，患有肝病，ALT水平高于ULN，HBV DNA水平高于105 /mL，Knodell坏死性炎症得分在3或以上。治疗前和48周时进行活组织检查。
尽管两项研究中，替诺福韦组患者的HBV DNA水平均有显著下降，但组织学反应和ALT水平方面的差异不具有统计学意义的差别。
HbeAg阴性患者，Knodell坏死性炎症得分减少2点或更多者，替诺福韦组为72%，阿德福韦组为69%。达到正常ALT水平的，替诺福韦组和阿德福韦组分别为77%和78%。
HbeAg阳性患者，Knodell坏死性炎症得分减少2点或更多者，替诺福韦组为74%，阿德福韦组为68%。达到正常ALT水平的，替诺福韦组和阿德福韦组分别为69%和54%。
AASLD主席Gregory Gores博士认为替诺福韦有望成为HBV感染的一线治疗药物。
【药理作用】
本品是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。在体外，本品对野生型HIV－1的IC50为1.6微摩尔，对HIV－2为4.9微摩尔，对HBV为1.1微摩尔。
【药代动力学】
替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马盐酸。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2小时内替诺福韦达血药峰值。本品与食物同服时生物利用度可增大约40％。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时，从而使之适用于1天给药1次。由于本品和替诺福韦均不经cyp450酶系代谢。因此，由该酶引起的与其它药物间相互作用的可能性很小。本品主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70％～80％以原形经尿液排出体外。
【临床应用评价】
多项安慰剂对照试验验证了本品与稳定的抗逆转录病毒药物联用的疗效。
在一项有186例HIV－1感染者参与的研究中，病人接受安慰剂或本品3种剂量（75、150或300毫克）中的一种，联合其它抗逆转录病毒药物，用药24～48周。24周时血浆HIV－1RNA水平对数值的加权时间平均值较基础值变化为安慰剂组增高0.02，而本品治疗组减低0.58。且反应一直持续着，至48周时本品组较基础值的变化为减低0.62。
在另一项550例病人参与的研究中，病人平均基础血浆HIV－1RNA水平对数值为3.4拷贝/毫升，平均基础CD4细胞计数为427/毫升。研究中病人接受安慰剂或本品245毫克，用药24周。24周时，前一指标安慰剂组和本品治疗组分别下降0.03拷贝/毫升和0.61拷贝/毫升。CD4细胞计数的加权时间平均值亦较基础值有显著变化，本品组上升13/毫升，而安慰剂组下降11/毫升。此外，在24周时，本品组45％的病人的病毒负荷低于可检测阈，而安慰剂组为13％。
这些研究还显示，对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性下降的大部分毒株，对替诺福韦有响应。对替诺福韦敏感性下降或对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性交叉下降的可能性较小。
一般而言，本品易于耐受。与核苷类逆转录酶抑制剂不同，本品不会引起骨丢失、外周神经病或胰腺炎。
【不良反应】
两项研究中，本品组近1/3的病人出现不良反应，但这一发生率与对照组相似。本品常见的不良反应包括：轻至中度的胃肠道不适（常见的有腹泻、恶心、呕吐和胃肠胀气）；代谢系统的低磷酸酶血症（1％发生率）、血清磷酸盐轻至中度下降（研究中24周时本品组为12％，对照组为7％，58周时本品组为15％）。有发生乳酸性酸中毒的危险。
【市场前景】
替诺福韦非常有前景的一个市场是对拉米夫定耐药患者的治疗。对于此类患者，替诺福韦优于阿德福韦酯和恩替卡韦（entecavir），而且其肾毒性远低于阿德福韦酯。另外一个更有前景的领域是，作为未治疗过的患者的一线治疗药物，这部分患者占了慢性HBV感染的大部分。核苷和核苷类似物的难题是长期应用所致的耐药性。研究表明，早期控制HBV DNA的水平可降低耐药性的发生率。阿德福韦酯治疗5年以上的耐药率在HBeAg阳性的患者中为20%，在HBeAg阴性的患者中为29%。所以可以推测，替诺福韦的耐药率会更低，因为其抑制病毒的疗效更强。
最后，替诺福韦在联合治疗方面也有前景。在HBeAg阴性的患者中，长期核苷和核苷类似物治疗是标准的治疗方案。但是，在HBeAg阳性的患者中，大多数治疗指南都建议在HBeAg转换稳定后中断治疗，最好将HBV DNA控制到PCR可检测到的水平之下。但是，至少有一项研究表明，对于HBeAg阳性的患者，在HBeAg转换后持续给予药物治疗，哪怕是用疗效相对较弱的拉米夫定，与中断治疗相比，也能够更好的持续抑制HBV DNA的水平，并减少ALT反跳。无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，长期进行治疗持续抑制病毒，极有可能是未来治疗的新趋势。耐药问题仍是主要的难题。虽然大多数研究表明联合治疗没有额外的抗病毒疗效，但是联合用药能够减少耐药的发生。理想的联合治疗方案应该包括一个核苷类似物，比如拉米夫定或汰比夫定（telbivudine），与一个核苷酸类似物（比如阿德福韦酯或替诺福韦）。但是，如果能够证明替诺福韦的长期耐药率是极低的，比如与恩替卡韦类似，对于之前未治疗过的患者5年耐药率为1.2%，那么未来用替诺福韦或恩替卡韦单药进行治疗也是一个可能的选择。
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