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| 当前位置： 技术--> 专有技术--> 【技术转让】 |
| 【主 题】 ： |
济南正川医药科技有限公司提供莫西沙星原料及片剂技术转让 |
| 【联系人名】 ： |
周家喻 |
| 【电子邮件】 ： |
zjyjn2009@163.com |
| 【联系电话】 ： |
0531-88890960 |
| 【发布日期】 ： |
2011-11-16 |
| 【详细说明】 ： |
莫西沙星原料及片剂技术转让
类别：化药3+6类；规格：每片0.4g
适应症：治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。最新喹诺酮类抗生素，进口药每3片92元，利润相当高。
项目进展：原料合成工艺成熟，可以放大生产，异构体研究透彻，与原研产品进行了全面的质量对比，不低于原研产品质量。本项目涉及手性异构体，对杂质要求和分析方法要求很高，单靠解决合成工艺不能完全符合申报要求。
莫西沙星原料及片剂技术转让
【英文名称】 moxifloxacin
【商品名称】Avelox 拜复乐
【CAS】186826-86-8
【分子量】401.44
【分子式】C21H25ClFN3O4
【推荐开发剂型】原料+片剂
【注册分类】化药3+6
【规格】每片0.4g
【适应症】治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。
【用法用量】剂量范围：一次400 mg(1片)，1日1次。
成年人服用方法：片剂用一杯水送下，服用时间不受饮食影响。治疗时间：治疗时间应根据症状的严重程度或临床反应决定。治疗上呼吸道和下呼吸道的感染时可按照下列方法：慢性气管炎急性发作：5天，社区获得性肺炎：10天，急性鼻窦炎：7天，治疗皮肤和软组织感染的推荐治疗时间为7天，莫西沙星400 mg片剂在临床试验中最多用过14天疗程。老年人：老年人不必调整用药剂量。
儿童：儿童和发育阶段的青少年不建议使用莫西沙星。肝损伤：轻度肝功能异常(Child-Pugh A, B)的患者不必调整莫西沙星的剂量。目前尚缺乏严重肝功能受损者(Child-Pugh C)的药代动力学数据。肾功能异常：任何程度的肾功能受损的病人均不必调整莫西沙星的剂量(包括肌酐清除率≤(smaller than or equal to) 30 mL/分/1.73 m2。目前缺乏透析病人的药代动力学数据。种族差别：不同种族间不必调整药物剂量。
【市场价】400mgx3片 ￥90.00元
【是否医保】国家医保乙类。
【专利与行政保护情况】二环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的药物组合物制备方法，专利号为sdCN94100328.0；98.11.12日，8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法，专利号为sdCN02131962.6 1993.01.09，喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物，专利号为sdCN98109504.6 以上专利保护为20年，最早得到2012年底到期。99813124.5 拜耳2004.05.19授权片剂采用乳糖00811427.7 拜耳2006.03.22授权氯化钠注射液200580042161.6 爱尔康2008.01.16实审滴耳液另有多个国内企业申请专利.化合物专利2012年底到期，申请报原料没问题，氯化钠注射液有专利，现在不宜申报，现在可以申报的剂型有：片剂，葡萄糖注射液，小水针。
【上市申报情况】莫西沙星由德国Bayer公司研制，1999年首次在德国上市,先后在墨西哥,美国,英国等国家应用。中国于2002年由拜耳上市莫西沙星片剂(400mg)，2004年上市莫西沙星氯化钠注射液，商品名拜复乐(Avelox)。国内上市品种有两种：片剂和氯化钠注射液，均由拜耳公司进口，商品名拜复乐。国内无厂家生产。提出片剂仿制药注册申请的公司有2个：江苏亚邦强生药业有限公司 、重庆华邦制药股份有限公司；1家提出进口，且均在审评中。另有6家申请莫西沙星葡萄糖注射液，1家申请莫西沙星滴眼液，均正在审评中。
项目描述：
市场分析
莫西沙星是由德国拜耳公司推出的产品，属于第四代喹诺酮类药物，1999年9月在德国上市，1999年12月10日通过FDA审批，商品名Avelox，目前已在世界许多国家地区用于临床。2003年4月爱尔康公司开发的莫西沙星滴眼剂也获FDA批准上市。许多文献介绍，莫西沙星与克拉霉素、头孢呋辛、左氧氟沙星临床对照，在抗感染方面具有更大的优势。莫西沙星抗革兰阳性菌的活性约比环丙沙星强4倍，具有抗厌氧菌、支原体、衣原体等作用和光敏反应低的特点，且对一些耐药性细菌也有较好的抗首效果，在有效的学术推广下，正在以较快的速度分食抗菌素市场。
莫西沙星虽然上市时间不长，但是优良的作用机制，带动了市场销售，尤以呼吸道细菌性感染、慢性支气管炎急性细菌性发作、阻塞性肺病、社区获得性肺炎治疗中表现出显著效果，其强大的细胞组织穿透力得到了医生、患者的认可，2000年获得了1.22亿美元的良好收益，2002年销售额达到3.38亿美元，进入了2002年世界十大畅销抗生素药物，列第8位，已成为全球十分抢眼的药物。2006年的世界市场销售额高达8.22亿美元，在全球畅销处方药排名第129位；2007年世界市场销售额高达10.34亿美元，比上年增长25.8%；2008年为5.75亿美元。
国外厂商对中国市场寄予莫大的期望，拜耳公司在国外临床试验的同时，已申请在我国进行临床，2002年下半年，莫西沙星片在我国上市，2004年拜耳公司的盐酸莫西沙星氯化钠注射液上市，商品名拜复乐，由拜耳及北京拜耳医药保健有限公司进行销售，重点市场是我国大中城市的主要医院。。从2003年16城市样本医院用药看，莫西沙星以其良好的效果在许多地区较为畅销，在重庆和济南两个地区进入前200位用药中。该药2004年进入国家医保目录后，连续3年出现惊人的增长率：2003年到2007年的复合增长率为116%，2007年城市样本医院购药金额为2.16亿元，比上年增长了75.1%；2008年上半年为1.62亿元。拜复乐2008全年销售额6.30亿元，2009年全年销售额达到8.20亿元，2010年预计拜复乐的国内销售额为10亿元。
产品优势：
莫西沙星作为新一代喹诺酮，有如下优势：
1.CAPPIE研究证实，莫西沙星治疗老年CAP((community acquired pneumonia社区获得性肺炎)疗效和安全性优于氧氟沙星
2.疗效卓越——全面覆盖革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌和非典型病原体，对CAP有卓越的临床治愈率和细菌清除率
3.降低死亡率——在TARGET研究中，死亡率可降低43%
4.节约费用——缩短住院时间，更快口服序贯治疗
5.权威推荐——AST等国际指南一致推荐作为CAP及早发HAP一线用药
6.一天一次——400mg单药治疗，安全性好，不需皮试，方便安全
7.持久强效——有效预防耐药产生
产品特点：
莫西沙星的特点：莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰 Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和 DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星在体内活性高。莫西沙星口服后可以很快被几乎完全吸收。绝对生物利用度总计约91％。达峰时0.5～4小时。莫西沙星给药不受进食影响。半衰期达12小时。不经细胞色素P450酶代谢。减少了药物间相互作用的可能性。肾脏代谢45％，肝脏代谢52％，肾功能损害和轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。
【药理作用】
莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性细菌，革兰阴性菌，厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌作用机制为干扰II、IV拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中关键的酶。其杀菌曲线表明，莫西沙星是具有浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。莫西沙星对b-内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。
【药代动力学】
吸收和生物利用度：莫西沙星口服后可以很快被几乎完全吸收。绝对生物利用度总计约91%。在50-1200 mg单次剂量和每日600 mg连服10天的药代动力学显示出呈线性关系。3天内达稳态。口服400 mg后0.5-4小时达到峰值3.1 mg/L。每日一次400 mg口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2 mg/L和0.6 mg/L。给予莫西沙星同时进食能稍延长达峰时间约2小时并减少峰浓度约16%。吸收范围不变。由于AUC/MIC主要是预测喹诺酮的抗菌效果，该影响与临床无关，因此，莫西沙星给药不受进食影响。单剂量静脉给药400 mg，1小时后血药浓度达峰约为4.1 mg/L，与口服相比平均增加26%。药物暴露的药时曲线下面积约为39 mg/h/L，与绝对生物利用度约为91%的口服（35 mg/h/L）相比略高。多剂量静脉给药（1小时输液），每日400 mg给药稳态波峰波谷浓度分别为4.1-5.9及0.43-0.84 mg/L。在给药间隔内稳态药物暴露比首剂约高30%。输液1小时后观测到病人稳态浓度为4.4 mg/L。
分布：莫西沙星可以很快分布到血管外间隙。该药的药时曲线下面积（AUC）高（6 mg/h/L），稳态时表观分布容积Vss接近21/kg。唾液中药物浓度比血药浓度高。在0.02-2 mg/L范围的体外和体内试验表明，无论药物浓度如何，蛋白结合率约为45%，莫西沙星主要与血浆白蛋白结合，由于蛋白结合率低，游离峰浓度>10倍MIC。莫西沙星在下列组织中达到高浓度：如肺（肺泡液、肺泡巨噬细胞、支气管组织），鼻窦（筛窦、上颌窦、鼻息肉）和炎症损伤组织（斑蝥疱疹液），其药物浓度超过血药浓度。组织间液有很高的游离药物浓度（唾液、肌肉内、皮下）。
代谢：莫西沙星经过第二阶段的生物转化后通过肾脏和胆汁/粪便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖醛酸盐（M2）的形式排出。M1和M2只是在人体内的相关代谢产物，均无微生物活性。在体外试验及I期临床试验中显示，莫西沙星在第一阶段生物转化包括细胞色素P450酶的代谢产物与其他药物无相互作用。代谢产物M1和M2的血浆浓度比母药低，并与给药途径无关。对代谢物进行了充分的临床研究，排除了代谢物与安全、耐受的关系。
排出：莫西沙星从血浆和唾液中被排出的平均半衰期为12小时。口服400 mg药物后的平均总体表现清除率为179-246 mL/分。肾清除率为24-53 mL/分，提示肾脏通过肾小管能部分重吸收该药。同时服用雷尼替丁和普鲁苯辛不影响药物通过肾脏排泄。莫西沙星的原形和第二阶段的代谢产物在达到平衡后几乎能完全回收，回收率为96-98%，且与给药途径无关，没有发生氧化代谢的迹象。
临床疗效：
1．急性鼻窦炎：急性鼻窦炎最常见的病原体为流感杆菌和肺炎双球菌,两个双盲多中心临床实验观察了本品与头孢吡肟酯和曲伐沙星的疗效。223例急性鼻窦炎患者口服莫西沙星0.4g，qd,疗程10天,结果1-3周的治愈率为90%, 1月内的治愈率达98%,对照组患者口服头孢吡肟酯0.25g/次, 2次/天,疗程10天,结果1-3周的治愈率为89%, 1月内的治愈率为98%。治疗及随访期间莫西沙星和头孢吡肟酯的不良反应发生率分别为37%和26%。在另一临床实验中, 253例急性鼻窦炎患者口服莫西沙星0.4g qd，疗程,10天结果3周内的治愈率为88%,不良反应发生率37%，对照组例患者口服曲伐沙星0.2g qd，,疗程10天,结果3周内治愈率为89%,不良反应发生率也为37%。
2．慢性支气管炎急性细菌性感染恶化：最常见的致病菌为肺炎球菌、流感杆菌和莫拉氏菌。在最新近报道的3个临床对照研究中，受试者口服本品0.4g/天，疗程5天或10天，总有效率分别达89%及97%，与克拉霉素和阿奇霉素相当。莫西沙星不良反应发生率为21-33%，阿奇霉素为17%，克拉霉素22%-33%，多数为轻度消化道不良反应。
3．社区获得性肺炎：最近报道莫西沙星3个双盲对照试验和1个开放试验中,所分离的主要病原体为肺炎衣原体（约占50%）、肺炎支原体（约占22%）、流感杆菌约占（15%）和肺炎链球茵（约占12%）,莫西沙星总有效率达89%-95%。在治疗和随访期间,与治疗药物有关的药物不良反应由于所采用的诊断方法不一致,发生率从1%-35%不等,但未见严重不良反应。
立项依据：
市场容量
随着社会的进步，许多疾病的反复与回潮，以及耐药病菌的不断出现，使人们重视了喹诺酮类药物的临床应用，同时也推动了新产品的开发。新一代产品司帕沙星、加替沙星和第四代产品克林沙星、莫西沙星的临床应用表明，在药代动力学性能等方面有了较多改进，尤其是抗葡萄球菌、肺炎链球菌、分枝杆菌等革兰阳性菌的活性较强，并有抗厌氧菌、支原体、衣原体作用，从而推动了喹诺酮类药物的进步。
喹诺酮类抗菌药起源于1960年代，1964年上市了第I代药品萘啶酸，1979年上市了第II代药品吡哌酸，目前仅用于泌尿系统感染。1980年代和1990年代分别开发上市了5种及11种该类别抗菌素，统称为第III代喹诺酮。这类药物引入了氟原子，大大提高了生物利用度，延长了半衰期，抗菌活性与抗菌谱都有很大改善，对革兰氏阳性菌、甚至支原体、衣原体、军团菌均有疗效。
喹诺酮类药物的问世，给广大患者带来了福音，随着药物长期的应用，细菌的耐药性也逐渐引起人们的重视，成为全球许多国家关注的热点。由于对抗生素副作用认识不足，处方药滥用，不良反应也时有发生，也导致耐药菌的滋生和严重的院内感染。面对国家对抗生素的新法规，制药业已加强了新品的开发，近两年在典型城市样本医院喹诺酮药物中出现了许多新面孔，如司帕沙星、加替沙星、洛美沙星、芦氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星、莫西沙星等，从而改变了喹诺酮类严重同质化的现状。
在我国医药市场中，抗感染药物的销售额始终居于首位，年销售额约为300多亿元，约占全国药品市场的30％左右，目前在抗感染药物市场中，喹诺酮类药物在临床上的用量已超过青霉素类，成为第二大抗菌药物，从近几年主要沙星类药市场走势中不难看出，销售业绩有升有降，而新产品始终是增长的动力。国外医药资深分析家认为，虽然近年全球药品销售市场增长态势趋缓，但是近五年间抗感染药品的复合年增长率仍维持为1．6％左右，届时销售额可达到280亿美元。其中喹诺酮类将是增长最快的一类药物，而在发展中国家的抗感染药品将占据主流地位，进一步开发高效低毒、风险小的孕妇、儿童用药将是万众期待的产品。
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