抗凝药未来趋势
根据拜耳公司和巴莱克资本公司的预测，到2016年，全球抗凝药物市场销售额将达到150亿美元，其中，新的口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂将占据55%的市场份额，依诺肝素钠和其他注射用抗凝剂将占45%。到2021年，口服抗凝药物的全球市场销售额将达到120亿美元，届时，华法林的全球销售额将降低为零。此外，巴克莱资本公司预测，到2021年，全球抗凝药物市场容量将达200亿美元，口服与注射用抗凝药物市场份额分别为75%和25%；2016～2021年，全球抗凝药物市场增长率将高达33%。
那么，统治口服抗凝药市场长达半个世纪的华法林为何会黯然退场？哪些新型口服抗凝药以何种优势挫败依诺肝素钠和其他注射用抗凝剂？为什么凝血因子Xa抑制剂和凝血酶抑制剂的研发如此炙手可热？面对抗凝药巨大的市场增值空间，国内企业的仿制机遇在何方？
华法林好年华已逝
随着人口老龄化趋势渐显以及心血管疾病发病率的增加，现行抗凝金标准药物已经不适应和满足疾病的治疗需求。陆续改善的新药物获准上市是必然趋势，预计未来抗凝药的，市场结构将发生变化。
根据2009年《自然》的预测，抗凝药物的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。而垄断抗凝药市场半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代，并逐渐淡出市场。据了解，上述两类药物的研发已经到了炙手可热的地步。
抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药，其中，只有抗凝血药和抗血小板聚集药物有望成为抗血栓药物市场的佼佼者。在抗凝血药物中，维生素K拮抗剂（代表药物华法林）和肝素一直以来统领该市场，而直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂作为后起之秀将会扮演越来越重要的角色。
华法林是维生素K拮抗剂的代表，是最常用的抗凝血药，它能抑制一些维生素K依赖性凝血因子的激活，临床上用于预防包括房颤、静脉血栓、冠状动脉病、某些矫形手术以及先天性或获得性血栓的形成。在2012年11月达比加群酯被获准为长期口服抗凝药之前，华法林是唯一被批准用于长期抗血栓治疗的药物。目前，华法林仍是静脉血栓栓塞症( VTE) 一级和二级预防的标准治疗药物。但是，华法林存在很多不足：起效较慢，从胃肠道外应用抗凝药物过渡到口服抗凝药物时需要重复用药多天；个体间所需药物剂量差异较大；治疗窗较狭窄，治疗剂量与引起出血不良反应的剂量较接近：需定期做实验室检测；食物或某些药物可影响该类药物的血浆浓度；可影响维生素K依赖的蛋白的合成。
2011年，华法林的全球销售额为3000万美元，同比下降5%。而2008年，华法林的全球销售额为5.27亿美元。其市场份额主要由达比加群酯所替代。
国内市场方面，根据南方医药经济研究所米内网提供的数据，全国16城市样本医院2011年华法林的销售额为1100万元人民币，同比增长10%。
达比加群酯火箭式迸发
根据Evaluatepharm公司提供的数据，2011年，全球抗凝药物市场超过80亿美元,同比增长高达11%。与之相比，2010年的同比增长率仅为3%。这应该归功于达比加群酯的卓越表现。
根据Evaluatepharm公司提供的数据，2011年，全球抗凝药物排名前5位的产品中，小分子肝素类产品依诺肝素49%整个抗凝药物市场份额的49%，排名前两位；达比加群酯占据了l1%的市场份额，排名第三；比伐卢定和磺达肝癸钠分别占据6%和5%，排名第四和第五。
在前5位抗凝药物中，2011年，达比加群酯以高达964%的同比增长率，从2010年1%的市场份额增加到11%。同时，其火箭式的市场增长率也是催生抗凝药市场增长的主要动力之一。这无疑令其他抗凝药物相形见绌。全球最畅销的抗凝药物依诺肝素钠37赛诺菲）2010年的全球销售额约为37.24亿美元。2011年，由于其市场受到诺华公司通用名产品的蚕食全球销售额降到29.38亿美元，同比下降21%。同时，诺华公司的依诺肝素钠销售额由2010年的4.62亿美元增加到10.15亿美元，同比增长120%（见表）。
国内市场方面，根据南方医药经济研究所米内网提供的数据，全国16城市样本医院2011年依诺肝素钠的销售额接近8000万元人民币，同比增长59%。
新型抗凝药迎接春天
鉴于传统抗凝药物的缺点，理想抗凝剂应该具备以下特征：抗凝效果好；安全性高：特异性强：药效学与药动学可预测；迅速起效且消除及时；剂量固定；有效治疗窗口广：无需监测；口服给药；不与食物和其他药物相互作用等。
现有抗凝血药物的缺陷以及强有力的市场机会将驱动抗凝血药物的发展，而那些疗效至少与现有抗凝血药物相当，安全性（尤其是降低出血风险）更佳且使用方便（可供口服，尤其是可长期使用）的新型抗凝血药物将在这一领域占有更多优势并将获得更多商业机会。近年已经上市的抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂两类。
直接凝血酶抑制剂
代表品种：水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班和迭比加群酯。
阿加曲班，商品名为诺保思泰，是由日本三菱化学研究所最早研制合成的抗血栓药。作为全球首个选择性抗凝血酶抑制剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市。由辉瑞公司生产的阿加曲班于2000年获美国FDA批准上市，FDA当时批准的适应症为用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症的血栓形成(HIT)，2002年又批准用于有HIT或HIT高风险的选择期经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)患者。
阿加曲班活性较强，治疗剂量下对血小板功能无影响，同水蛭素和肝素比较，其抗栓作用特别是和纤维蛋白原结合的血栓更强，没有抗原性，但由于其狭窄的治疗窗和同类竞品比伐卢定相比优势不足，导致其销售明显不敌比伐卢定。2011年，阿加曲班的全球销售额为3300万美元，同比下降10%。2008年是阿加曲班的销售最高峰，当年的全球销售额为1.9亿美元，较2007年同比增加22.9%。
目前，阿加曲班已经实现国产化，天津药物研究院药业有限责任公司的阿加曲班和阿加曲班注射液已经在2010年10月底获得SFDA批准。根据南方医药经济研究所米内网提供的数据，全国16城市样本医院2011年阿加曲班的销售额为951万人民币，同比下降9%。
比伐卢定具有直接抑制凝血酶的活性。该药能够与已结合纤维蛋白的凝血酶和循环中游离的凝血酶可逆性结合，半衰期短，因此，比伐卢定没有出现其他现有抗凝剂经常引起的缺血和出血并发症。本品于2000年获得美国FDA批准，商品名为Angiomax。
2011年，Angiomax的全球销售额为4.84亿美元，同比增加11%．占据当年全球抗凝药物市场份额的6%，排名第四位。
目前，比伐卢定还未在我国实现国产化，也无进口产品获批。但截至发稿时，国内已经有包括江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司在内的10家企业申报该品种，其中，江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司的注射用比伐卢定已经处于报生产申请状态。
达比加群酯，商品名Pradaxa，由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市。这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
目前，拜耳医药保健股份公司的达比加群酯片在我国药品评审中心申请进口注册。
间接Xa因子抑制剂
代表品种：磺达肝癸钠
磺达肝癸钠2001年
12月获得美国FDA正式批准，2002年在美国、英国、加拿大等多个国家上市。
2011年，葛兰素史克公司磺达肝癸钠的全球销售额为4.43亿美元，同比下降5%，在所有抗凝药物中排名第5位。SFDA已经在2009年批准葛兰素史克公司的磺达肝癸钠注射液（商品名为“安卓”）在国内进口销售。但未有国内厂家申报生产该产品。
直接Xa因子抑制剂
代表品种：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班
利伐沙班，由拜耳／强生公司研发，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得批准上市，于2009年在澳大利亚上市。美国FDA的批准时间为2011年7月1日。
利伐沙班是第一只口服的直接FXa抑制剂，具有高效抗凝特性；它与FXa的结合是可逆的，因而出血发生率低；它与食物和药物几乎不发生相互怍用，治疗窗较宽，可固定剂量，无需监测；它的生物利用度为80%，给药后2.5～4h达血浆峰浓度，因而作为口服药物且起效迅速。
利伐沙班的上述特点显示，这是一个近乎理想的抗凝剂，在VTE的二级预防和长期用药以及房颤(AF)患者的卒中预防中的Ⅲ期临床观察结果表明，它的有效性和安全性至少与传统抗凝剂相当，因而有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药。2011年，利伐沙班的全球销售额为1.4亿美元，同比增加121%；2010年的全球销售额为6300万美元，同比增长89%。SFDA已经在2010年6月批准拜耳公司的利伐沙班片进口销售，其商品名为“拜瑞妥”。在国内批准的适应症为：用于髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成的预防。
根据南方医药经济研究所米内网提供的数据，全国16城市样本医院2011年利伐沙班的销售额为2910万人民币，同比增长108%。
阿哌沙班，由百时美施贵宝研发，2011年5月首次获得欧盟批准，批准的适应症为：预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症事件。今年11月，欧盟新增阿哌沙班用于非瓣膜性房颤患者(NVAF)预防中风和全身性栓塞。
阿哌沙班是一种高选择性、可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，因此，该药在晚期血栓的治疗上仍然有较好疗效。同肝素和华法林相比，阿哌沙班总出血率明显较低。此外，阿哌沙班经肝肾双通道代谢，因而可用于有轻中度肝肾损害的患者。在美国，阿哌沙班用于治疗非瓣膜性房颤患者的适应症申请仍在接受FDA的审查。
2011年，阿哌沙班的全球销售额为100万美元。目前国内还没有阿哌沙班产品上市，也无厂家申报（包括进口和国产）。
依度沙班由日本第一制药三共株式会社开发，于2011年4月22日获得日本厚生省的批准，目前获批的适应症为预防骨科大手术后静脉血栓栓塞包括膝关节全置手术、股关节全置手术以及股关节骨折手术。去年，第一三共公司在奥兰多美国血液病学会(ASH)年会上披露的edoxaban用于髋关节置换患者的Ⅲ期临床试验结果为阳性，而且证实，口服依度沙班预防VTE的疗效要优于依诺肝素。
2011年．edoxaban的全球销售额为1600万美元。目前国内还没有依度沙班的产品上市，也无厂家申报（包括进口和国产）。
在目前全球范围内获批的4个新型口服抗凝药物中，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班属于直接Xa因子抑制剂、达比加群酯则属于直接凝血晦抑制剂。
此领域的专家、加拿大麦克玛司特大学Alexander Turpie博士表示，与目前骨科手术后预防VTE的护理标准伊诺肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中凸显优势。将这些试验的结果并排来看，利伐沙班的疗效似乎略好，但出血情况比阿哌沙班严重，、他将这些差异归用于用药时间，在RECORD试验中，利伐沙班是在手术后6～8个小时用药，而在ADVANCE试验中，阿哌沙班是在手术后18个小时用药。“这些药物的用药时间离手术越近，其疗效越好，但出血风险越高。”Turpie认为。
百时美施贵宝／辉瑞公司拿ADVANCE试验中阿哌沙班的用药时’间进行宣传，称本品是唯一一个术后首次用药窗口期为12～24小时的口服抗凝药，可帮助医师在术后患者开始治疗前对其进行观察并稳定病情。然而，一天一次的新型口服抗凝卉4利伐沙班也有其优势。
达比加群酯在骨科方面未显示出与上述两种抗凝剂相当的效果，它仪在2项研究中表现得不逊于当前的标准护理，在其他试验中仍较为逊色。达比加群酯已在美国与加拿大获准用于预防房颤患者出现中风。利伐沙班虽对此适用范围也显示出很好的结果，但还没有获得批准。
阿哌沙班的Ⅲ期临床试验正进行的研究是针对VTE的治疗、重病住院医疗患者出现VTE的预防及房颤患者出现中风和其他血栓栓塞事件的预防。因在APPRAISE -2试验中发现本品有不可接受的出血风险，因此不再开发它用于急性冠状动脉综合征的适应症。
就依度沙班而言，也有临床研究证实其预防VTE的疗效要优于依诺肝素．但由于本品目前仅在日本获批，且关于房颤患者预防中风和系统性栓塞的临床研究还在进行中，所以，目前将依度沙班与其他抗凝药进行直接对比的文献和观点很少。
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