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阿维菌素类抗寄生虫药物药理学研究进展
阿维菌素类抗寄生虫药物药理学研究进展

本文就阿维菌素类抗寄生虫药物的种类与来源、制剂工艺与剂型、作用机理与抗虫谱、药物动力学与残留、不良反应和对生态环境的影响以及临床应用研究进展进行了系统综述。
<关键词> 阿维菌素类;作用机理;抗虫谱;药物动力学;临床应用
1 阿维菌素类药物的种类与来源
    阿维菌素类(Avermectins)药物是由存在于土壤中的链霉菌(Streptomycesavermitilis)发酵产生的一类半合成抗生素。本类药物具有广谱抗寄生虫活性,在极低的浓度条件下能驱杀成熟及未成熟线虫和节肢动物<1>。
    阿维菌素类药物在结构上与大环内酯类抗菌抗生素类似,但是它们没有抗菌活性。大环内酯类驱虫药物可分为阿维菌素(Avermectins)和美比霉素(Milbemycins)两类,两类共同点是C-16位上具有大环内酯结构,莫西菌素(Moxidectin)分子结构中的大环内酯的第13位碳原子上不连接有双糖基团,其结构与美比霉素类更为接近,由于它们与阿维菌素类药物的基本结构和药理学活性基本相同,为叙述方便,国内外学者把它们都归属到阿维菌素类药物中。阿维菌素类是一类具多组分的混合物,其基本结构是碳16位上的大酯环和3个主要取代基团,即C-2到C-8a上的六氢苯并呋喃基,C-13位上的双糖基,C-17到C-28位上的旋酮基。C-5位上如果是甲氧基,则称为阿维菌素A,如果是羟基,则称为阿维菌素B。在C-22与C-23之间以双键连接则称为A1或B1,以单链连接则称为A2或B2。在C-25上连接的是丁基侧链时,可继续分为A1a,A2a,B1a和B2a,是异丙基时,则分为A1b,A2b,B1b和B2b。在药效学上,a组分和b组分具有相似的生物活性。但b组分在其混合物中的含量小于20%。阿维菌素B1通常称为阿贝菌素(Abamectin)或爱比菌素,其衍生物包括伊维菌素(Ivermectin),多拉菌素等。伊维菌素最先上市时主要用于防治牛的寄生虫疾病,它含有两种有效成分,即含有多于80%的22-23-双氢阿维菌素B1a和含有少于20%的22-23-双氢阿维菌素B1b。阿贝菌素含有多于80%的阿维菌素B1a和少于20%的阿维菌素B1b(Fisher和Mrozik,1989)<2>。阿贝菌素(Abamectin)通常也叫阿维菌素或阿维菌素。多拉菌素(Doramectin)是最近以环已氨羧酸(Cyclohexanecarboxylicacid)为前体,通过突变菌株链霉菌(Streptomycesavermitilis)生物合成的一种阿维菌素类抗生素<3>。
    美比霉素类(Milbemycins)是Streptomyceshygroscopicusaureolacrimosus的发酵产物。属于此类的药物有米尔巴霉素肟(MilbemycinOxime)、Nemadectin、莫西菌素等<4>。Nemadectin类是Streptomycescyaneogriseusnoncyanogenus的发酵产物,在C-13上缺少双糖基,与Milbemycin不同的是在C-26位侧链上有三取代双键。莫西菌素(Mox-idectin)是以Nemadectin为前体进行人工合成的产物。
2 制剂工艺配方与剂型阿维菌素类药物分子结构中具有较强的亲脂基团,其脂溶性高,可溶解于油类溶剂中,如植物油,也可溶于某些有机溶剂中,如丙二醇、甘油、丙酮、氯仿、乙酸已脂。在甲醇、乙醇、正乙烷、石油醚中微溶,在水中几乎不溶。在室温下非酸性溶液中稳定,受紫外辐射易降解。在配制针剂、溶液剂时必须选择合适的溶媒和助溶剂。目前此类药物的剂型较多包括糊剂、片剂、注射剂、溶液剂、胶囊剂、浇注剂、缓释剂等。其中口服溶液剂和注射剂多为非水溶液。注射剂溶剂可为丙二醇和甘油,两者体积比为60:40,口服溶液剂溶剂可单用丙二醇。伊维菌素的口服液含水胶体溶液型,溶剂由表面活性剂(聚乙二醇、山梨聚糖)和助溶剂(甘油、苯甲醇、甘油缩甲醛)组成。莫西菌素现已有供皮下注射的含水针剂(1%)和供羊口服应用的溶液剂(0.1%)<1>。供注射用的多拉菌素为含水胶体溶液,其溶剂中含有8%(W/V)的吐温-80、20.7%(W/V)的丙二醇和3.1%(V/V)的苯甲醇。
3 作用机理与抗虫谱
    Arena等<5>研究者1991年报道阿维菌素类抗生素的杀虫机理是药物与靶虫细胞上的特异性高亲合力强的结合位点结合,影响了细胞膜对氯离子的通透性,继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放增加,GABA作用于突触前神经末梢,减少兴奋性递质的释放,使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱,突触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态,从而引起抑制,虫体麻痹、死亡。吸虫和绦虫神经肌肉细胞中缺乏与本类药物发生特异性结合的位点,不利用GABA作为外周神经递质,阿维菌素类药物对吸虫与绦虫无驱虫作用。本类药物进入到体内后极少分布到哺乳动物脑组织,并且与禽畜脑组织特异性的结合较无脊椎动物如C.Elegans低100倍多,因此可以选择性地作用于宿主的体内外寄生虫,而对动物宿主本身不表现作用。
    阿维菌素类药物为高效广谱抗寄生虫抗生素,在世界上应用越来越广泛,对动物体内寄生虫(线虫)和体外寄生虫(节肢动物)有优异的预防和治疗作用。Campbell和Benz(1993年)、D.Netta(1989年)、Greene(1989年)、A.C.Goudie(1993年)、R.M.Jones(1993年)等研究报道了本类药物的抗虫谱<3,6>,包括牛羊的多种线虫如哥伦比亚结节虫、辐射结节虫及其幼虫、毛圆线虫、血柔属线虫、牛副丝虫、马属动物各类圆虫、副蛔虫、蛲虫、血柔线虫、蟠尾丝蚴,猪的食道口线虫、肺丝虫、旋毛虫及其移行蚴、包囊蚴、肾虫、犬的蛔虫、蛲虫、心丝虫、钩虫及各种动物的体外寄生虫如螨虫、蜱、虱、蝇类及蝇类蚴、日痒恙虫等。
    阿维菌素(阿贝菌素)主要用于治疗胃肠道毛圆线虫和类圆线虫、肺毛圆线虫、胎生网尾线虫、眼旋尾科线虫和吸吮虱、疥螨、痒螨等所致的畜禽线虫病、螨病和寄生性昆虫病。伊维菌素可用于马、牛、羊、猪、狗、禽多种动物胃肠道和肺线虫以及多种体外寄生虫疾病的防治。对血柔线虫、奥斯特他线虫、毛圆线虫、古柏线虫、圆线虫、仰口线虫、细颈线虫、结节线虫、鞭虫、蝇类、牛疥螨、痒螨、血虱等具有96%~100%的驱杀作用。多拉菌素对牛的胃肠道线虫、肺蠕虫、眼虫、吸吮虱、蛆、蜱、螨和旋蝇等具有广泛的驱杀作用。多拉菌素对其他动物寄生虫的作用的报道尚不多。米尔巴霉素肟也是一种体内外杀虫剂,主要用于预防犬的犬恶丝虫病以及控制肠道线虫如犬弓蛔虫、狐狸鞭虫和钩口线虫等。莫西菌素在较低剂量下(小于0.5mg/kg)对绝大部分反刍动物、马的胃肠道和肺线虫、某些反刍动物节肢动物寄生虫以及犬恶丝虫的发育期幼虫有良好的驱杀作用<7>。
4 药物动力学与残留
    Lanusse和Prichard于1993年和Baggot和Mckellar在1994年分别报道了抗寄生虫药物的药物动力学特征与其杀虫生物活性密切相关<8>。Lo等1985年已经报道了伊维菌素注射后的血浆药物浓度受溶剂的影响较大,1993年Wicks等报道了多拉菌素药动学特征受溶剂变化的影响极为明显<9>。1989年Fink和Porras报道了伊维菌素的药动学存在着极明显的种属差异性。Goudie等1993年和Nowakowski等1993年报道了多拉菌素药动学的种属差异性。Miller等1994年报道了莫西菌素的药动学种属差异性,这一点揭示不同动物在使用阿维菌素类中不同药物时,或同一药物应用不同动物时应注意不同的用药方式和使用剂量<10>。
C.Lanusse等1997年报道了牛皮下注射伊维菌素(Ivomec1% MSD Agvet,Rahway,NJ,USA)、多拉菌素(Dectomax1%Pfizer,Inc,NewYork,NY.USA)和莫西菌素(Cydectin1%,AmericanCyanamid,wayneNT,USA)剂量各为200μg/kg体重后的药动学参数:依次为达峰时间(Tm)4.00±0.94、0.32±0.00、6.00±1.35(d);最大血药浓度(Cm)42.8±3.83、39.4±3.40、37.5±3.89(ng/ml);血浆消除半衰期(t1/2β)17.2±4.26、14.5±1.20、6.25±0.16(d);表观分布容积(Vd)3.35±0.40、13.6±0.75、2.92±0.15(L/kg);总体清除率(ClB/F)457±52.5、938±62.5、332±164(ml/d/kg)。资料表明,莫西菌素达峰时间只需4h,驱虫作用较快,而多拉菌素需6d,驱虫作用慢。多拉菌素在体内的消除比伊维菌素快3倍,比莫西菌素快2倍。本类药物到达平衡分布时的Vd值范围为2~14(L/kg),远远大于1L/kg,说明本类药物在动物体内分布广泛。伊维菌素按200μg/kg体重用药后在犬、牛、猪、羊体内的表观分布容积分别为2.4、0.45~2.4、4.0和4.6(L/kg),说明药物在不同种属的动物体内分布都十分广泛。A.B.Forbes1993年报道了本类药物可以广泛地分布到大多数组织包括胃肠道、肺和皮肤以及脂肪组织。单胃动物口服给药后,生物利用度超过95%,从药物动力学的观点讲,本类药物在单胃动物中通过口服给药控制体内外线虫病或节肢动物感染方便、经济、可靠。反刍动物用药后各品种药物由于受瘤胃微生物等因素的影响,其生物利用度较低(20%~40%)。皮下注射其生物利用度较高,但口服比皮下注射吸收速度更快。J.W.Steel研究报道牛按300μg/kg体重皮下注射和瘤胃注射后其药物动力学参数分别为Cm133、29(ng/ml),t1/2β4.3、3.7(d),药时曲线下面积(AUC)624、165(ng.d/ml),说明伊维菌素对反刍动物不宜采用经口给药或瘤胃内注射给药,但瘤胃内安置缓释剂除外。羊按200μg/kg体重皮下注射和口服伊维菌素后,药物动力学参数依次分别为Cm31、22(ng/ml)AUC238、85(ng.d/ml),t1/2β3.7、2.5(d)。马按200μg/kg皮下注射和口服伊维菌素后参数分别为Cm61、82(ng/ml)AUC550、201(ng.d/ml),t1/2β3.7、2.8(d)<1>。
    溶剂对本类药物的药动学过程影响十分明显,牛皮下注射(200μg/kg)伊维菌素含水胶体溶液<溶剂为水和甘油,比例为50:50(V/V)>和非水溶液<溶剂为丙二醇和甘油,比例为60:40(V/V)>制剂的药动学参数分别为Cm25、13(ng/ml),AUC186、149(ng.d/ml),生物利用度(F)41%、33%,t1/2β3.7、8.3(d)。说明制剂中提高溶剂中有机溶剂丙二醇或甘油比例可以减慢药物在体内的消除速度,生物利用度和血药浓度(Cm)会降低。绵羊以200μg/kg口服阿维菌素(阿维菌素、阿贝菌素、Abamectin)后,AUC为1534ng.h/ml,达峰时间为14.0h,峰浓度为21.2ng/ml。兔以400μg/kg口服阿维菌素后,AUC为1533ng.h/ml,Tm为12.8h,Cm为19.9ng/ml。以上所列举的各个研究报道说明阿维菌素类药物各种用药途径在各种动物体内的消除半衰期范围为2~8d,属于长效类抗寄生虫药物。本类药物主要在肝脏通过氧化代谢降解和经粪便以原型或代谢物形式排除体外,从肾脏通过尿排出原型药或其代谢物少于5%。现在国外已有利用渗透泵研制的伊维菌素瘤胃缓释剂,其释放速率为40μg/kg,释放时间长达120d以上,将缓释剂放入瘤胃后7~14d可达到血浆稳态药物浓度(20ng/ml),生物利用度为40%。Prichard(1985年)研究表明,羊瘤胃内注射伊维菌素后的生物利用度为25%,而真胃给药后生物利用度为100%。
    牛羊皮下注射或口服伊维菌素(300μg/kg)后, 在体内残留较多的组织包括肝、脂肪、骨骼和胆汁。皮下注射后比经口给药后的药物残留时间更长。牛皮下注射药物后,在肝和脂肪中的残留消除半衰期分别为4.8和7.6d,经口给药的残留消除半衰期分别为4.2和5.9d。羊瘤胃内给药后伊维菌素在肝脏和脂肪组织中的残留半衰期分别为1.2和1.8d。J.W.steel等建议伊维菌素的休药期牛为28d,羊为8d,猪为5d<1>。但实际上我国和欧共体(EEC)对阿维菌素和伊维菌素的休药期标准规定牛、羊21d,猪28d,并规定用药后28d内所产乳及乳制品不得供人使用。 5 不良反应和对生态环境影响的评价
    本类药物的毒性较小,无论是内服还是注射10倍治疗量用于各种动物(猪、马、牛、羊、兔、禽、犬等)均未发现全身性不良反应。动物口服该类药物产生毒性的绝对剂量是10mg/kg,在中毒剂量下,可引起脊椎动物脑中内源性GABA的释放。中毒剂量(10mg/kg)是治疗剂量(0.2~0.5mg/kg)的20~50倍.临床上应用本类药物主要表现是局部注射后的刺激性疼痛反应。这是因为本类药物水溶性差,生产针剂时经常加有助溶剂等刺激性较强的有机溶剂。S.R.Wicks、B.kaye等1993年报道以芝麻油和乙基油酸脂作为多拉菌素的溶剂较好,不仅能够使药物在血浆与组织中达到较高浓度和维持较长时间,而且对局部组织刺激反应小。本类药物本身具有一定的刺激性,因此不能直接与眼粘膜接触。
    1993年美国食品与药物管理局(FDA)研究人员RaananA.Bloom分析研究表明,阿维菌素类药物在自然界环境中与土壤结合紧密,并且易受光影响而降解和发生生物转化变成无活性的化合物。虽然本类药物对某些水生生物有较高的毒性作用,但是由于它们与土壤结合紧密,所以不易污染水生环境。已经证明本类药物对细菌、真菌、蚯蚓、植物和鸟类的毒性极低。本类药物不仅在自然环境中由于光的降解作用和生物转化作用而失活,而且可在用药动物体内肝脏中发生氧化而失活。大量的研究资料表明,伊维菌素不易在水和陆地环境中长期存在或发生生物富聚作用<11>。水蚤(Daphniamagna)是目前发现的对伊维菌素最敏感的实验室试验生物。L.Strong等在1993年和1995年对本类药物对环境生态所产生的影响作了如下总结:阿维菌素类药物在用药数周后,动物粪便中还有药物残留,在结块的粪便中的残留药物不能很快分解,它可以降低草原牧场中的双翅类昆虫(Diptera)和鞘翅类昆虫(Coleoptera)的密度,这两类昆虫的幼虫对其残留更敏感。本类药物对环节动物(蚯蚓、水蛭)等的密度没有影响。对昆虫类的影响最明显的是干扰昆虫的脱变过程。控制其药物在环境中的残留主要是采用适当有效的给药方法,如控制用药剂量和次数,采取正确的用药途径,使动物排泄到体外环境中的药量降低。例如对放牧的反刍兽可采用皮下注射给药方法,因为本类药物主要是经过消化道粪便排放到环境中,而皮下注射给药后药物通过粪便排到体外的量比经口给药低得多。
    J.Vercrusse(1995)研究表明,伊维菌素和多拉菌素以200μg/kg在13周内分别间隔一定时间使用3次,对犊牛对胃肠道线虫的免疫可产生明显的抑制作用。
6 兽药临床应用
    目前世界上应用本类药物最广泛的为伊维菌素,其次是阿维菌素、多拉菌素和莫西菌素。伊维菌素1981年就进入国际市场,商品名为Ivomec,被批准用于马、牛、绵羊、山羊、猪、狗、骆驼、鹿等动物。阿维菌素主要应用于牛(D.Netta,1989)和猪等。另外伊维菌素被用于治疗人的蟠尾丝虫病,这种病流行于非洲西部地区和拉丁美洲(Greene等,1989)。现在国内已有多家生产本类药物原料药和多种剂型,注射剂的浓度一般为1%,溶液剂的浓度一般为0.1%。进口药品“害获灭”的有效成分为伊维菌素。伊维菌素的使用方法为:皮下注射羊200μg/kg,猪300μg/kg;内服或肌内注射,牛100~200μg/kg,马200~400μg/kg;猪内服剂量为300~500μg/kg。如果将药物添加到猪饲料中,其饲料药物浓度一般为2~3mg/kg,可连续用药一周。阿维菌素:各种动物口服剂量为200~400μg/kg,皮下注射羊0.2mg/kg。米尔巴霉素肟:狗口服0.5~0.99mg/kg。莫西菌素:各种动物口服和注射剂量为0.2mg/kg,皮肤浇淋,0.5mg/kg。另外,伊维菌素对牛的浇淋剂量为0.5mg/kg,狗口服伊维菌素的剂量为0.006~0.012mg/kg。
    兽医临床上本类药物主要用于各种动物线虫病的治疗和预防以及驱杀体外寄生虫如蜱、螨、虱、蝇类、恙虫等。其最大特点是在很低剂量时产生良好的防治效果,并且内服后生物利用度高(特别是单胃动物),到达血液后可广泛分布到机体组织包括皮肤,所以内服给药是控制猪螨病的较好给药途径。本类药物在规定剂量条件下对体外节肢动物的杀虫效果高达100%。
发表时间:2011-10-28
 
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