麦角生物碱发酵生产研究
麦角(ergot)为寄生于大麦及其他谷类穗中的麦角菌的菌核，有使子宫强烈收缩，促进分娩及分娩时的止血作用，妊娠妇女摄入麦角后的特异性作用早在两千年前已被认识，四百年前开始作为子宫兴奋剂用于临床,其有效成分的生物碱称为麦角碱(ergot alkaloid)。已知以麦角酸及其立体异构体的异麦角酸为基础的7对同分异构体，共有14种之多。以麦角酸为基础的其生理作用强，其立体异构体的生理作用弱。在结构上可区分为麦角异新碱（ergobasine），麦角胺（ergotamine）和麦角毒素（ergotoxin, 是Ergocryptine、Ergoerinine和Er-gocristine的混台物）三组。
麦角酸是一种受政府管制的、有毒的的活性物质，在临床医学有着广泛的用途，主要用于治疗与精神有关的疾病，如偏头痛等，同时也是一种重要的的医药中间体，以他为前体，可以生产麦角酸二乙基酰胺、卡麦角林、尼麦角林、麦角胺、美西麦角、Migraine等药品，它可以从从天然物质中提取或化学合成，我们的方法独特，为微生物深层发酵而成，方法简单，生产方式先进。
我们不仅提供麦角酸技术，同时还可以提供以下两项新药半合成技术（以麦角酸为原料）
卡麦角林：一种合成的多巴胺受体激动剂，可对受体D2产生高度亲和性，作为抗帕金森病药物与治疗高催乳素血症，价格昂贵。
尼麦角林：改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍（如反应迟钝、注意力不集中、记忆力衰退、缺乏意念、忧郁、不安等）。其售价80000元/公斤。
【化学结构与分类】麦角(ergot)是寄生在黑麦或其它禾本科植物上的一种麦角菌干燥菌核，在麦穗上突出似角，故名麦角。目前已人工培养生产。
麦角含有多种活性成分，主要有麦角生物碱类。麦角生物碱可分为两类：一类为氨基酸麦角生物碱类(amino acid ergot alkaloids)，其基本结构是在麦角酰基上接一个含有三个氨基酸结构的三环，故亦称肽麦角生物碱类，其中有麦角胺(ergotamine)和麦角毒(ergotoxine)，它们水解后能析出氨基酸。ergotoxine为麦角克宁(ergocornine)、麦角克利亭(ergocristine)和麦角隐亭(ergocryptine)的混合物；另一类为氨基麦角生物碱类(amine ergot alkaloids)：以麦角新碱(ergometrine)和甲基麦角新碱(methylergometrine)为代表。前一类口服吸收差且不规则，作用缓慢而持久。后一类口服吸收容易而规则，作用迅速而短暂。
【药理作用及机制】 麦角生物碱分别作为5-羟色胺(5-HT)受体、α-肾上腺素能受体和多巴胺(DA)受体的激动剂、拮抗剂或部分激动剂，其作用复杂。
1. 兴奋子宫 所有天然的麦角生物碱均可兴奋子宫。小剂量即可引起子宫收缩频率增加和收缩力增强，随着剂量增加，收缩力随之增加，直至强直性收缩。其作用强度取决于子宫的生理状态，妊娠子宫较未孕子宫敏感，且临产前后最敏感。在各种生物碱中，以ergometrine对子宫的兴奋作用最快、最强。与oxytocin相比，其作用强而持久，剂量稍大即引起子宫强直性收缩，且对子宫体和子宫颈的作用差异无显著性，因此只适用于产后止血及子宫复原，不能用于催产和引产。
2. 收缩血管 氨基酸麦角生物碱类尤其是ergotamine能直接收缩动静脉血管，大剂量还会损伤血管内皮细胞引起血栓和肢端干性坏疽。Ergotamine也能使脑血管收缩，减少脑动脉搏动幅度，从而减轻偏头痛。
3. 阻断α 受体氨基酸麦角生物碱类尚可阻断α-肾上腺素受体, 使肾上腺素的升压作用翻转。但在临床上此剂量已能引起很多不良反应，故无应用价值。
【体内过程】 Ergometrine和methylergometrine口服吸收迅速而完全，血药浓度在60 ~ 90 min达高峰，峰值约为同剂量ergotamine的10倍。Ergometrine舌下给药后生物利用度差，直肠栓剂的生物利用度高。Ergometrine主要在肝脏代谢，90%代谢物随胆汁消除。Ergometrine的平均血浆t1/2为2 h，methylergometrine为0.5 ~ 2 h。
【临床应用】
1. 治疗子宫出血 产后或其它原因引起的子宫出血均可用ergometrine治疗。通过强直收缩子宫平滑肌，机械压迫血管而止血。相比ergotamine而言，ergometrine活性高，毒性小。因此ergometrine和它的半合成衍生物methylergometrine已取代了其它麦角制剂，而用于产后和流产后控制出血。
2. 子宫复原 产后子宫复原缓慢时，易引起出血或感染，可用麦角生物碱制剂促进子宫收缩，加速子宫复原。常用的有麦角流浸膏(extractum ergotae liquidum)。
3. 治疗偏头痛 偏头痛可能与脑血管扩张导致的搏动幅度增大有关。Ergotamine收缩脑血管，减少动脉搏动，可减轻头痛，有效率达90%以上。
4. 冬眠合剂 麦角毒的氢化物如氢麦角毒(dihydroergotoxine；hydergine)具有阻断α受体及中枢抑制作用，可与promethazine、pethidine组成冬眠合剂。
【不良反应】麦角衍生物的不良反应主要来源于与以上三种受体作用产生的效应。可引起恶心、呕吐和血压升高，偶见过敏反应。严重者出现呼吸困难、血压下降，过量导致精神错乱、抑郁、惊厥及各种神经综合征。Extractum ergotae liquidum中含有ergotoxine和ergotamine，长期应用可损害血管内皮细胞。麦角生物碱禁用于孕妇。
【药物相互作用】Ergotamine与咖啡因合用有协同作用，因咖啡因可促进ergotamine的吸收和提高其血药浓度。
English
