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利用生物转化法生产2’-脱氧腺苷技术
利用生物转化法生产2’-脱氧腺苷技术

    2’-脱氧腺苷(2-deoxyadenosine)是合成一些核苷类药物的重要中间体,如地西他滨、克拉屈滨、恩替卡韦、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷等。核苷类药物是临床上用于治疗病毒感染性疾病、肿瘤、艾滋病的一类重要药物,是继磺胺类、抗生素之后的新一代药物。在目前使用的抗病毒药物中近50%是核苷类药物。如治疗艾滋病的HIV逆转录酶抑制剂齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定;治疗疱疹病毒感染的阿昔洛韦、泛昔洛韦;治疗单纯疱疹及脑炎的阿糖腺苷(AraA)以及治疗流感、疱疹病毒感染和丙型肝炎的利巴韦林等。抗肿瘤药物阿糖胞苷(Cytarabine),去氧氟尿苷(氟铁龙),我国开发的一类新药氯腺苷等也属于核苷类药物。近年来,FDA又批准了一系列新的核苷类抗肿瘤药物。如地西他滨、卡培他滨、吉西他滨、奈拉滨、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨等。

    近年来随着核苷类药物的发展,2’-脱氧腺苷作为药物中间体、保健食品和食品添加剂的重要性越来越突出。资料显示,国内对2’-脱氧腺苷的需求正以每年40%以上的速度递增,成为用量增幅较大、增速较快的品种之一。

遗憾的是,我国至今没有规模生产2’-脱氧腺苷的厂家,国际上仅有日本的味之素公司和YAMASA公司生产。国内使用2’-脱氧腺苷原料大都必须进口,且价格昂贵,目前市场销售价格为13000元/公斤。因此,该类中间体在国内市场潜力巨大,前景十分广阔。

目前文献报道的2’-脱氧腺苷化学合成法有五种路线,这些方法存在着起始原料不易购买,产率较低,难以实现工业化生产,得到的产物为α,β混合物,后期纯化困难,产品纯度低。

     2’-脱氧腺苷化学合成法有五种路线,主要包括:①、1-氯-3,5-二对硝基苯-2-脱氧核糖和6-苯甲酰胺嘌呤氯化汞缩合随后在甲醇钡甲醇溶液中脱保护得到目的产物。②、将1,3,5-三乙酰基-2-脱氧核糖和6-氯嘌呤缩合得到3`,5`-二乙酰基6-氯嘌呤核苷,再经氨解得到2`-脱氧腺苷。③、以3`5`-二苯甲酰基腺苷为原料和N,N-二甲基苯甲酰胺及碳酰氯反应,再与硫化氢及吡啶反应,然后经三正丁基锡化氢脱氧,最后经甲醇氨脱保护得到2`-脱氧腺苷。④、以6-氯嘌呤核苷为原料,先后与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基硅氧烷和苯甲基硫代甲酰氯反应,再用三正丁基锡化氢脱最后经四丁基氟化铵脱保护得到2`-脱氧腺苷。⑤、以6-氯嘌呤和氢化钠反应生成钠盐,再与1-氯-3,5-二(对甲苯甲酰基)-2-脱氧核糖缩合后,经氨解得到2`-脱氧腺苷。这些方法存在着基础原料不易购买,反应步骤多,条件苛刻,产率较低,产物为α,β混合物,分离纯化困难,产品纯度低等原因,因而难以实现工业化生产。

    利用生物催化法生产2’-脱氧腺苷路线:生物转化法充分利用酶的高效性、专一性和温和性,与传统化学合成方法相比,具有选择性高、条件温和、成本低和污染小等特点,被广泛应用于医药原料合成、功能材料和香料等精细化工行业。由于生物转化不需要在大量有机溶剂下进行,发酵废液大部分都是多糖、蛋白和无机盐等,因此,生物转化从本质上讲是一个与环境友善的绿色化学过程,所以又被称为绿色生物反应。

    生物催化法生产2’-脱氧腺苷可以采用两种方法,一种是两步法,即分别用尿苷磷酸化酶(UP)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)或产生上述两种酶的一种或两种微生物进行催化;另外一种是如本项目所述的一步法,即用脱氧核糖转移酶(N-deoxyribosyltransferases)或产生上述酶的一种微生物进行催化。前一种方法已经用于5-氟尿苷的生产,由于中间体磷酸酯类化合物不稳定,需要加入一些稳定剂,转化率较低。同时酶的价格较高,用酶催化生产不现实。

    本项目以胸苷为原料,和腺嘌呤在固定化细胞下进行一步生物催化反应,从而得到2’-脱氧腺苷。该方法选择性高、纯度高、条件温和、成本低和污染小,既解决了我国目前单纯依靠进口的局面,同时从理论上解决核糖转移反应机理和对生产同类产品的示范作用,具有重要的理论和现实意义。
发表时间:2011-9-2
 
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