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抗肿瘤抗生素一类新药——博安霉素
抗肿瘤抗生素一类新药——博安霉素

 一、项目介绍

    博安霉素(Boanmycin)为我国首创性开发的抗肿瘤抗生素一类新药。博安霉素原称争光霉素A6,是轮枝链霉菌平阳新变种(Streptomyces verticilus Var. Pingyangensis n.sp.)所产生,属于博莱霉素(B1eomycin)族,博安霉素(Boanmycin)除了具有与博莱霉素(B1eomycin)相同的抗瘤谱外,还对肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌有很高的抑制能力,而且肺毒性显著低于其它同类产品。经过近二十年的努力,目前已经通过了国家药监局新药审评中心及专家评审并取得一类新药证书。

 

二、研究背景

    60年代,日本发表了抗生素——博莱霉素(B1eomycin),该抗生素由十余种活性组分组成,主要组份为A2,B2。经30年的临床应用证明,博莱霉素(B1eomycin),对某些肿瘤有较强的亲和力,并且作为一种抗癌剂,对上皮细胞组织的癌细胞有抑制作用,且不损害免疫和骨髓,也不损害心、肝、肾,但缺点是抗瘤谱不够广,有较严重的肺毒性,肺炎样症状发生率在10%以上,有1%以上的病人因产生不可逆的肺纤维化而死亡。因此寻找抗癌谱广、有特点且肺毒性低的新产品乃是这类药物开发研究的重要目标。为此,国内外均进行了大量的工作。70年代中晚期,日本开发的培洛霉素(Pepleomycin),其末端胺为苯乙丙双氨,该化合物的抗瘤谱比原来的博莱霉素(B1eomycin)广、肺毒性低,临床出现肺毒性反应的病例为7.4%,约有0.6%的病人发展为弥散性间质性肺炎。

    60年代末,我国从土壤中分离出了博莱霉素(B1eomycin)产生菌,70年代初,研制出争光霉素,开始是以混合物的形式制成制剂,用于临床肿瘤化疗,70年代中期,发现我国争光霉素复合物的组份与博莱霉素(B1eomycin)复合物相比差别大,其中A5组份一般可达到50-60%,尤其A6组份可达到10%,而在博莱霉素(B1eomycin)复合物中,A6的含量只有痕迹量。

    通过对博莱霉素(B1eomycin)A5的成功开发,80年代初,即以单组份被命名为平阳霉素,用于临床肿瘤化疗,平阳霉素具有抗瘤谱广且肺毒性低的特点,近二十年来在抗肿瘤方面发挥了良好的作用。1982年获得国家二级发明奖,1990年收入我国药典。随后又被列入国家基本药物。

    博安霉素(Boanmycin)是在研究平阳霉素基础上,以轮枝链霉菌平阳变种(Streptomyces verticilus Var. Pingyangensis n.sp.)为产生菌,研究开发出的一种新化合物,它与博莱霉素(B1eomycin)A6的化学结构虽然相同,但其菌种具有天然产生该组份的能力,从而解决了博莱霉素(B1eomycin)A6只有痕量级的问题,表明我国的菌种具有与日本菌种不同的特点,使我国在博莱霉素(B1eomycin)A6的研究开发及应用方面,走在了世界的前列。

 

三、研究过程

1985-1987年获得国家自然科学基金资助;

1988-1990年获得卫生部基金资助;

1993年获得卫生部药政管理局批准,进行临床研究;

1993年下半年开始进行Ⅰ期临床试验;

1994年下半年开始进行Ⅱ期临床试验;

1996年获得国家科委生命中心基金重大创新项目资助;

1999年申请国家发明专利;

2001年通过国家药监局专家评审,取得一类新药证书。

2001年获得国家“十五”攻关“重大抗生素发酵工程新工艺、新技术”项目资助。2001-2003年的任务已经完成,通过了评估验收,并获准滚动资助至2005年。

 

四、临床结果

    在对424例恶性淋巴瘤、头颈癌、肺癌、肝癌、食道癌和乳腺癌的临床治疗中,单一使用博安霉素(Boanmycin)168例,联合用药256例。单一用药中,全身用药103例,对恶性淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌的有效率分别为66.7%、65.0%和42.9%。单药介入治疗肝癌和肝转移癌65例,有效率为30.8%。联合用药中,全身用药218例,对恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌、食道癌、肺癌的有效率分别为88.5%、62.5%、50%、47.2%和45.8%。联合化疗介入治疗肝癌和肝转移癌38例,有效率42.1%。在临床统计的430多例中,最重要的毒副作用为不同程度的发烧,未发现显著肺毒性表现,只有一例病人出现轻度的胸闷、气短。

 

五、药物特点

    1、在诸多抗癌药中,博安霉素(Boanmycin)不但有独特的抗癌谱而且对心、

    肝、肾无害,是少有的对人体免疫系统和骨髓造血系统无损害的药物。

目前,市场上使用的抗肿瘤药物主要有阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素(正定霉素)、阿克拉霉素(阿柔比星)、吡柔比星(吡喃阿霉素)、锡铂(顺铂)、威猛VUMON、威保啶(长春花碱-科鼎)等,这些药物在不同程度上对人体都具有抑制骨髓造血功能、肝肾功能损害等副作用,多数还有延缓性心脏毒性,严重者可导致心律衰竭,对于博安霉素(Boanmycin)来说,它对人体不产生上述不良反应,这是大多数抗肿瘤药物无法比拟的。

    2、在博莱霉素(B1eomycin)族中,博安霉素的肺毒性明显低于同类品种,包括博莱霉素(B1eomycin)、平阳霉素(Pingyangensis)、培洛霉素(Pepleomycin),是临床在用的几个药物中肺毒性最低的一个。

    目前市场上的平阳霉素和博莱霉素对肝肾功能、造血和免疫功能无损害,但存在肺部症状(肺炎样病变或肺纤维化)的问题,平阳霉素的出现率低于博莱霉素,而现在的博安霉素比平阳霉素还低,由于进一步克服了肺毒性问题,使肺毒性降到最低,因此,博安霉素(Boanmycin)是目前副作用最小的抗肿瘤药物之一。

    3、在现有的抗癌药物中是少有的对肝癌具有较为满意疗效的新抗癌药物。

    目前,在众多的抗肿瘤药物中,适应症多为乳腺癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、急性白血病、恶性淋巴瘤等,对肝癌的特效药非常少,既是现在发展最快的单克隆抗体药物,比如,美国已有11个单克隆抗体药品通过了FDA批准进入市场,还没有一个是用于治疗肝癌的。在国内,治疗肝癌的药物主要处于研究开发阶段,用于临床治疗肝癌主要是新方法的摸索和试用,还未得到广泛的应用。基于博安霉素(Boanmycin)抗肝癌的特点,因此,在目前市场上更显示出它很强的竞争力,是临床治疗肝癌的低毒性新药。

 

六、技术成熟性及产品可靠性

    该项目在近20年的研究开发工作的基础上,按我国一类新药申报要求,完成了工艺合成、质量标准研究、一般药理学、药效学、毒理学、药代动力学等研究工作和全部临床试验,并获得了新药证书,其生产工艺也已达到中试阶段,制剂为冻干粉针,只要具备相当规模的发酵设备、提取设备和GMP认证的冻干粉针车间的企业均可生产。

 

七、市场分析

    1、肿瘤发病率逐步上升

    据世界卫生组织(WHO)统计,全球平均每年死于恶性肿瘤者达690万人,新发病为870万例,且这一数字还在逐年增加。全世界每年新确诊肿瘤疾病患者达到1000万人,预计到2020年,全世界每年将新发生2000万例肿瘤,其中1400万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中国家。

据我国卫生部统计,目前我国每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者,同时有106.7万左右的良性肿瘤患者,两者合计约有212.7万,即肿瘤的全国发病率约在1.65‰左右。每年,我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右,癌症(肿瘤)成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。
   

    目前,我国肿瘤发病率呈现以下特点:
    (1) 地域上,肿瘤在城市的患病率和死亡率要明显高于农村;

    (2)年龄上,在患病人群中以45-54岁左右的人群患病率最高,这部份人随着年龄的增长会有相当部份的患者由良性肿瘤转变成恶性肿瘤;

    (3)类型上,恶性肿瘤死亡率总计占肿瘤死亡率的99.38%;在恶性肿瘤死亡率中,前三位的恶性肿瘤类型依次为:肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤。 在我国近20年间,恶性肿瘤在死因中的构成比例已由12.6%升至17.9%,其中肝癌为第二位癌症,我国每年有11万人死于肝癌,其中男性8万,女性3万,占全世界肝癌死亡人数的45%。我国肝癌高发的趋势十分严峻,这是由于我国有1.2亿HBV携带者,然而从我国肝癌高发于江苏、福建、广东、广西等来看,东南沿海的环境因素,如黄曲霉毒素与饮水污染等对肝癌的发病亦起重要作用。

    2、抗肿瘤药物市场潜力巨大

    90年代以来,抗肿瘤药物年增长率始终保持在10%以上,最高达12.5%左右,大大高于其它类药物的年平均8%的增长率。由于肿瘤病人呈逐年增加势头,加之癌病不是一种疾病、而是多种疾病,因此临床对各种新型抗肿瘤药的需求量急剧上升。1992年世界抗肿瘤药物年总销售额为58亿美元,1994年升为83亿美元,1997年升到114亿美元, 1999年突破138亿美元,2000年已逾150亿美元,预计到2005年整个市场的规模将增长近一倍。

    2003年全球肝癌治疗药物市场达到14.9亿美元,未来5年将以4.7%的年增长速度增长,预计2007年的肝癌治疗市场中,药品销售占13%,约为31.3亿美元。

    据有关部门统计,从 80年代初到1999年,近二十年来我国抗肿瘤药物的总销售额已突破20亿元人民币,由于癌症发病率持续上升,2003年我国抗肿瘤药物的销售额达到10.19亿美元,2004年将上升至11.98亿美元,2005年全国抗肿瘤药物市场销售将达到16.96亿美元。

    目前,我国年生产抗肿瘤药物30多吨,主要分布在上海、江苏、浙江、山东等地,但远远不能满足临床日益增长的需要,还要依赖进口来弥补国内的不足,故开发生产抗肿瘤药物市场潜力巨大。

    从肿瘤发病率来看,近年来危害我国民众的主要肿瘤疾病及其死亡率(占癌症总死亡率的百分比)依次为:1、胃癌(21.76%);2、肝癌(17.83%);3、肺癌(15.19%)4、食管癌(15.02%)5、结、直肠癌(含肛门肿瘤)(4.54%);6、白血病(3.53%);7、子宫颈癌(1.64%);8、鼻咽癌(1.53%);9、乳腺癌(1.49%),由此可见,发病率高的胃癌、肝癌、肺癌、食管癌等治疗药物将成为医药市场上增长的新热点.

    博安霉素(Boanmycin)不但对恶性淋巴瘤、头颈部癌、乳腺癌和食道癌等癌症有广泛的治疗效果;而且对发病率高、且无有效药物的肝癌有良好的疗效;与诸多抗癌药物相比,对免疫、造血系统以及肝肾、心脏功能无损害,在普遍采用的联合化疗方案中可替代其它毒性大的药物,起到降低毒性保证疗效的作用,因此,市场应用广阔,潜力巨大。

 

八、经济效益与社会效益

    社会效益:

    目前,我国现有的化学药品97%为国外的知识产权,而博安霉素是我国自行研制的一类新药,其生产工艺已经申请了国家发明专利,在我国加入WTO的今天,拥有一个自行研制的一类新药,是企业自身经济实力与技术实力的体现,可以使企业在国际市场的竞争中产生巨大的社会效益。同时由于国家积极鼓励和扶持一类新药的开发,因此国家也会对生产企业在政策上给予扶持和保护。

  经济效益分析

    与目前临床所用的同类药物平阳霉素相比,平阳霉素发酵单位为50u/ml左右,平阳霉素在其中占50-60%,收率15%左右,每吨发酵液可得平阳霉素3.75克,若20吨罐,可得75克。生产成本:0.25元/mg,2元/每支(8mg冻干粉剂),出厂价:45元/支(2003年招标采购中标最高零售价格为:120.8-122.2元/每支),利润:43元/支。按年销售量30-40万支计算,销售额:1350-1800万,利润:1290-1720万元。

    相比之下,博安霉素采用新的发酵工艺和技术,发酵单位可达到300-400u/ml,博安霉素占到50-60%,收率达到30-40%,每吨发酵液可得到50-60克。由此可见,若生产1.0公斤平阳霉素,需要20吨发酵罐10-13个,而生产博安霉素只需要1罐即可完成,预计生产成本:0.1元/mg,0.8元/每支(8mg冻干粉剂),若比照平阳霉素出厂价:45元/支,利润:44元/支,同样比照平阳霉素的年销售量约30-40万支计算,销售额:1350-1800万,利润:1320-1760万元。

    需要指出的是:目前,生产平阳霉素的企业屈指可数、且收率低,销售量受到限制,因此比照平阳霉素的年销售量是保守的测算,实际上存在很大的市场空间。另外,根据国家规定,一二类新药,国家计委只制定、公布最高零售价格(指列入政府定价范围的药品),出厂价(或口岸价)和批发价由生产经营企业自主制定, 因此,企业可根据市场情况制定博安霉素的价格。

    基于博安霉素具有生产工艺先进、生产成本低,特别是肺毒性低于其他同类产品、以及广谱抗瘤性和对肝癌疗效突出等一系列特点,因此它的上市将会产生巨大的经济效益。
发表时间:2011-7-19
 
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