全球儿科用药研发现状
呼吸系统疾病始终是最常见的儿科疾病。据统计约10%～20%的儿童罹患哮喘。儿科恶性疾病如白血病等近年的发病率也有上升趋势，引起儿童死亡的疾病主要有肿瘤、心脏病、先天性缺陷、慢性下呼吸道疾病以及肺炎和流感等。其中，药物和手术治疗的并发症也是较为常见的儿童死亡原因。儿科的治疗对象为早产儿、孕龄在 24周以上的新生儿，一直到18岁的青少年。目前较为一致的观点认为，儿科用药有必要同成人用药一样进行严格的疗效及安全性评价。美国和欧洲近期纷纷推出有关政策，要求并鼓励各制药厂商进行儿科用药的临床探索，包括已经在儿科临床使用的多种常用处方药。
美国FDA近年特别注重儿科用药的管理，制定了一系列标签规定，要求厂商及时提供有关儿童用药的安全性研究资料。儿科新药的开发主要着重于临床安全性评价、剂型的开发、新适应证的研究。 FDA要求对可用于儿科疾病治疗的药物说明书进行补充修改。
近几年首次上市用于儿科疾病治疗的新药时有报道。如1998年在美国首次上市的帕利珠单抗（palivizuma，Synagis），现已相继在英国，西班牙和加拿大等国上市。
2002年美国更是加快了儿科治疗用新药的开发力度，当年2个全新的分子实体上市用于儿科疾病的临床治疗。其中一个是礼来公司新近推出的 atomoxetine（商品名Strattera），这是针对儿童注意力缺陷与多动障碍而开发的新药。有研究显示，成人注意力缺陷与多动障碍的首次发病大多可以追溯到其童年时代。另一个是用于隐孢子虫和贾第鞭毛虫引起的腹泻治疗新药硝唑尼特（nitazoxanide，Alinia）。
儿科用处方药市场2001年为280 亿美元，预计2006年将达到390亿美元。本文对近年来儿科领域新药疗效及安全性评价的进展作一介绍。
感染性疾病治疗药
在抗感染药物中，口服头孢菌素类产品一直是儿科临床感染性疾病治疗的主导品种。近几年对第二代头孢菌素头孢克洛治疗儿童中耳炎和咽炎等的临床疗效进行了研究。
儿童病毒性感染的治疗药物中利巴韦林是研究最多的，有关其联合应用也是近期研究的热点。而引人关注的蛋白酶抑制类抗病毒药物在儿科中的疗效及安全性评价国外也已经起步。
头孢克洛（cefaclor）
波兰儿科治疗A群β溶血性链球菌（GABHS）引起的咽部扁桃体炎（PT）的两种常用的抗生素混悬液即为头孢克洛和阿莫西林-克拉维酸。
一项随机多中心单盲研究比较了头孢克洛（一日20 mg/kg）和阿莫西林-克拉维酸（一日25 mg/kg）对 GABHS所致的咽部扁桃体炎的疗效和安全性，研究为期10天。参与该项研究的100例儿童平均年龄6岁，在随机分组后的第14-18和第38-45小时分别进行临床和生物学评价。咽喉涂片提示，分离到的GABHS菌株对两种抗生素均敏感。结果显示，两种抗生素的有效率均为98％。随访期中，阿莫西林-克拉维酸组的再次感染或感染复发者明昆比头孢克洛组多，复发率分别为21.28%和15.56%（P＜0.02），再次感染率分别为10.64％和6.66％（P＜0.002）。阿莫西林-克拉维酸组感染复发的几率为头孢克洛组的1.7倍，再次感染的几率为头孢克洛组的1.5倍。同时，阿莫西林- 克拉维酸组在儿科治疗中的不良反应发生率也明显较高（P＜0.02）。
国内供儿童使用的头孢克洛主要剂型有颗粒剂、干混悬剂和混悬液等。颗粒剂的生产厂家有苏州礼来（商品名：希刻劳）、新达制药、海南海富等。其中苏州礼来公司的希刻劳占据了国内头孢克洛市场的半壁江山。
上海第二医科大学附属新华医院等国内近100家医院对苏州礼来公司的头孢克洛（希刻劳）的疗效进行了多中心临床研究，观察了头孢克洛用于成人和儿童呼吸道感染的疗效。结果显示，参与研究的2983 例患者中，痊愈2404例（80.59％），显效486例（16.29％），总有效率达 96.88%。改善77例（2.58%），无效 16例（0.54％）。治疗结束时，95％以上患者的发热、咳嗽．咳痰、头痛和咽痛等临床症状有所改善，只有不到3％的患者仍有轻度症状。希刻劳对咽部扁桃体充血和脓性渗出的有效率在95％以上，90％以上患者的扁桃体充血、肺部体征和80％以上患者的咽部充血症状有所改善。
利巴韦林（ribavirin，Rebetol）
又名病毒唑或三氮唑核苷，是临床应用较为成熟的抗病毒药物。 2003年1月先灵葆雅公司就有关重组 α-2b干扰素（interferon α-2b，INTRON A）注射剂与利巴韦林联合用于未曾使用α干扰素治疗的3岁以上儿童的代偿性丙型肝炎治疗向FDA提出新药申请。2003年4月，FDA同意优先审查利巴韦林用于儿童丙型肝炎的治疗。目前，先灵葆雅公司的儿科用利巴韦林口服液和胶囊的新药申请获得美国FDA的为期6个月的优先审批权。
如获批准，利巴韦林将会显著改善现有的临床疗效。估计美国约有近20万例儿童感染丙型病毒性肝炎(HCV），并且不断有新的感染病例出现。
利巴韦林儿科用口服液是利巴韦林的全新制剂，而儿科用胶囊制剂则是先前已上市用于成人的产品，其与α-2b干扰素联合已在先前未曾使用过α干扰素的成人代偿性慢性丙型肝炎的临床治疗中应用，也可用于曾使用α干扰素治疗的复发患者。另外，利巴韦林胶囊制剂还可与聚乙二醇-α-2b干扰素（PEG- INTRONR）注射剂联合用于先前未使用过干扰素的18岁以上的慢性丙型肝炎患者的治疗（儿科未见报道）。利巴韦林和聚乙二醇-α-2b干扰素的联合治疗2001年进入临床，全球约有超过25万例丙型肝炎患者接受过该治疗方案，其中美国约有15万例次。
应该注意，利巴韦林草药对于丙型肝炎的治疗无效。利巴韦林的主要毒性反应是溶血性贫血。因使用利巴韦材而出现的贫血可能引起心脏受损并最终导致致死性和非致死性心肌梗死。因而，有明显的或未控制的心脏疾病患者不应使用利巴韦林治疗。
国内也对利巴韦林在儿科治疗中的应用进行了研究。如近期报道，该药对婴幼儿秋冬季腹泻不失为一种有效的治疗药物。前期报道的利巴韦林用于儿科上呼吸道感染的多种给药途径的疗效研究提示，滴鼻给药治疗儿童上呼吸道感染值得推广。建议在发病早期尽早进行治疗。临床使用的利巴韦林有多种剂型，已列入国家医保甲类药品，也是基本药物中唯一能治疗上呼吸道感染的抗病毒西药。在我国上市的有利巴韦林喷鼻剂（安维世制药）、气雾剂（上海信谊药业）、口服液（上海禾丰制药）以及利巴韦林含片。
精神疾病用药
非典型性抗精神病药锥体外系不良反应较小，用于儿科治疗具有潜在的优势。齐拉西酮在其上市前即已经开始进行有关儿科用药的研究，并获得满意的疗效，但尚需进行更大规模的研究。在儿童抑郁症治疗方面，有关5-羟色胺再摄取抑制剂（SSR）如氟西汀和帕罗西汀的临床研究相对较引人关注。
氟西汀（fluoxetine，Prozac）
美国的一项研究显示，氟西汀用于儿童焦虑障碍治疗有效。
美国宾夕法尼亚州匹兹堡的儿童精神病学教授Birmaher B等在74例 7～17岁的儿童中对氟西汀的疗效进行了评价。参与研究的病例患有焦虑障碍、别离性焦虑和（或）社交恐怖症而出现明显的功能障碍。患儿随机给予一日20mg的氟西汀或安慰剂治疗12周。
研究显示，氟西汀能有效缓解患者的焦虑症状。临床分析提示，氟西汀组（37例）61％患儿和安慰剂组35％患儿出现显著至非常显著的改善。但仍有部分患者症状未获改善。研究显示，除轻度的一过性头痛和胃肠道不良反应外，氟西汀耐受性良好。研究同时提示，对于在进入研究时即有严重焦虑或有家族史的患儿，其疗效较差。
完全缓解焦虑症状的优化疗法以及预防症状复发的长程治疗尚需要进行进一步的研究。
礼来公司的抗抑郁药氟西订（百忧解）2003年1月已获美国FDA批准用于治疗儿童和青少年的抑郁症和强迫观念与行为疾病（OCD），其使用范围扩展到7～17岁的青少年。
氟西汀是第一种获准治疗儿童抑郁症的选择性SSRI。研究证实，与安慰剂相比，本品对儿童和青少年抑郁和OCD疗效显著。在儿童和青少年中使用氟西汀所产生的不良反应与成人类似，包括恶心、疲劳、神经过敏．眩晕和注意力不集中等。同时，服用氟西汀治疗19周的患儿可见身高增加减少（1.1 cm）和体重增长减缓（大约少1kg）。
有关氟西汀对儿童生长发育的远期影响目前尚不清楚。礼来公司计划进行有关氟西汀对儿童远期生长发育潜在影响的研究。OCD一般是在儿童和青少年阶段开始发病的，氟西汀获准用于7～17岁儿童的抑郁症及OCD的治疗将改善现有的临床治疗。国内尚未对氟西汀在儿科中的临床应用进行广泛研究，因此，目前建议18岁以下青少年慎用。
帕罗西汀（paroxetine，Paxil）
帕罗西汀为继氟西汀之后上市的又一SSRI。
一项为期12周的开放性研究评价了帕罗西汀对于尚未接受任何治疗的OCD患儿的疗效和安全性。参与研究的有47例患儿（年龄9～15 岁），给予固定剂量的帕罗西汀（一日 20mg），治疗6周，而后6周根据疗效和不良反应进行剂量调整。研究期间患者未加用其他药物。采用临床总体评定量表（CGI）之疾病严重程度（CGI－SI）评分、强迫强制性行为量表（MOCI）、儿童抑郁量表（CDI）以及Spielberger的儿童状态性和特质性焦虑量表（SAI－C和TAI－C），分别进行临床疗效的评价。不良反应采用不良事件等级和CGI的不良影响评分进行评定。帕罗西汀的平均用药剂量为一日20.7mg。研究中47例患儿中有5例在第6周退出研究，对42 例完成研究者进行了有关评价。至6 周末，参与研究的患儿的总体MOCI 评分，MOCI中的自卑、怀疑、控制力和迟缓亚组评分以及CGI-SI、 CDI、SAI－C和TAI－C评分均明显降低。MOCI指标标显示，26例患儿症状得到改善。研究结束时，12例儿童恢复正常，14例处于临界状态， 11例CGI-SI评分为轻度，而所有这些儿童在进入研究时均为中至重度症状。CGI-SI评分平均降低56.8％～ 19.4％。研究中未见因严重不良反应而停药者。嗜睡（23.4％）、易怒（8.5％）．疲劳（8.5％）、行为异常（4.3%）、胃肠道症状（4.3%）以及原有痉挛症状的加重（4.3％）为治疗中最常见的不良反应。研究提示，帕罗西汀用于儿童OCD治疗有效且不良反应发生率较低。
目前国内因临床资料不全，本品尚不推荐用于儿童。
消化系统用药
消化系统用药是儿科处方药增长最快的，至2006年全球预计将达到25亿美元，其中占据主导地位的质子系抑制剂2002年市场规模即达到2．5亿美元。兰索拉唑和奥美拉唑（omeprazole，Prilose）分别在2001年和2002年获FDA批准进入儿科临床。
兰索拉唑（Iansoprazole，Prevacid）
在美国11个中心进行的一项Ⅰ/Ⅱ 期开放性研究，对象为1～11岁儿童。结果显示，兰索拉唑可治愈儿童侵蚀性食管炎和缓解胃食管反流性疾病（GERD）的症状。研究者根据体重处方本品，剂量为15mg（30kg 或以下）或30mg（30kg以上），一日 1次，用药8～12周。经2周治疗后仍然有症状者，用药增加至一日 60mg。病例资料显示，75％儿童的总体GERD症状获得改善。在27例基础情况有侵蚀性食管炎的儿童中， 78％在8周时治愈。其余6例儿童在 12周时治愈。70％的参与者总体 GERD症状有所缓解或改善。除呕血和黑便症状外，大多数症状的严重程度均较基础水平有统计学显著改善。研究者称，患者出现GERD症状频率、严重程度、对制酸剂的需求及用量等，均较基础值有显著的减少（P＜0.05）。
哮喘治疗用药
哮喘在我国儿童中的发病率达 3％～5％。急性重症哮喘对生命具有潜在的威胁，儿童哮喘的治疗方案选择较为重要。目前，有关糖皮质激素如倍氯米松、β2受体激动剂如沙丁胺醇以及白三烯受体拮抗剂等药物在儿科哮喘治疗的临床研究较多，美国儿科用药指南则建议使用吸入型β2受体激动剂如沙丁胺醇（salbutamol）单药治疗轻至中度哮喘，对于中至重度患者可加用糖皮质激素和其他治疗药物。此外，白三烯受体拮抗剂是哮喘治疗的新一类有效治疗药物。研究显示，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特不仅有效且可持续改善患者的生活质量。然而此类药物中目前仅孟鲁司特（montelukast）获FDA批准用于儿童哮喘治疗。尽管吸入型糖皮质激素仍然是儿科哮喘的一线治疗方案，但考虑到其长程使用对儿童身上腺功能、儿童生长和骨骼所具有的潜在影响，各国正在积极进行有关联合治疗的研究，以降低糖皮质激素的用量，有关沙美特罗（salmeterol）与氟替卡松联用的疗效评价是近年临床较为关注的热点。2001年葛兰素史克公司的氟替卡松和沙美特罗复方吸入干粉制剂（AdvairTMDiskus）在美国和欧洲多个国家上市用于哮喘治疗，而其用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗现处于积极的注册之中。该公司的沙美特罗（50 μg）加氟替卡松（100或 250 μg）产品则以舒利迭之名进驻中国市场。
沙美特罗-氟替卡松
近期一项研究旨在比较沙美特罗-氛替卡松和氟替卡松加口服孟鲁司特的安全性，该研究为期12周，入选患者均有哮喘症状。研究采用多中心随机双盲双模拟平行对照设计方法，患者年龄大于或等于15岁，患者在接受4周氟替卡松100 μg一日2次的治疗后，随机吸入沙美特罗- 氟替卡松（50 μg/100 μgg一日2次或氟替卡松100 μg吸入一日2次加口服孟鲁司特10mg一日1次，患者进行最大呼气流量（PEF）、症状评分和急救药物使用情况记录。经过12 周治疗，校准后的清晨平均PEF改善，沙美特罗加氟替卡松组（36L/min）较氟替卡松加盂鲁司特组（19 L/min）更为显著（P＜0.001）。FEV1改善方面，沙美特罗加氟替卡松组也更显著（平均疗效差异0.11 L；P＜0.001）。沙美特罗加氟替卡松组对白天和夜间的症状控制更为显著，极少出现恶化。沙美特罗加氟替卡松组患者无急救日也明显增加。同时，两个治疗组具有类似的良好耐受性。沙美特罗加氟替卡松组与氟替卡松加孟鲁司特组，患者的肺功能和哮喘控制均获得较为显著的改善。
另一项研究在4-11周岁儿童中比较了沙美特罗（50 μg一日2次）和氟替卡松（100 μg一日2次）经同一个 DiskusTM吸入器给药（SeretideTM；混合给药组）与分别使用两个DiskusTM 吸入器给药（平行给药组）的疗效与安全性，该研究为多中心随机双盲双模拟平行研究，参与研究的患者在单独使用皮质激素（一日 200～500g）吸入时，症状仍然持续。研究中257 例有症状的可逆性气道阻塞患儿接受12周治疗后，主要疗效参数（清晨平均PEF）两个治疗组均增加；混合和平行给药两组校正后的平均变化分别为33和28 L/min。两组肺功能改善情况、症状评分以及需要使用沙丁胺醇急救处理等也均类似。组间未见显著差异。就不良反应而言，沙美特罗和氟替卡松联用具有良好的耐受性。因此，沙美特罗和氟替卡松混合给药为临床儿童哮喘治疗提供了安全而有效的新的给药方案。
（世界临床药物）
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