临床前抗癌药物技术转让
靶向抗癌药物是生物医药研究的热点之一。我们癌症研究所研究和开发了一批技术领先和拥有广阔市场的生物工程靶向抗癌新药。这些药物广泛用于治疗各种癌症，包括急性骨髓淋巴癌（AM3)、T细胞淋巴癌（TCL3和TP7)、霍奇金氏淋巴癌 (LP30)、肺癌（N59)、胰腺癌（N59)、脑癌（EGFT)、前列腺癌（PA1)、乳腺癌（BL9)以及肿瘤引起的病痛（SP-SAP)等。目前，3个新药在I期临床试验阶段，其他多个新药处在临床前研发／生产的后期阶段。我们希望同中国的科研机构、制药企业和医院合作，共同在中国商业化上述新药。
一、项目开发的背景和必要性
癌症已成为人类第二大“杀手疾病”。全球每年因恶性肿瘤死亡约500余万人，每年新发现的恶性肿瘤患者1000万人。2008年，全球抗癌药销售总额600亿美元，预计今后5年将保持15.5%的增长率。国内的抗癌药物市场也发展迅速，仅2005年医院用药就超过250亿元。然而，现有的药物治疗恶性肿瘤瘤如白血病、肺癌、结肠癌及胰腺癌等效果欠佳，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性，特别是能够治疗晚期恶性肿瘤的药物严重缺乏。因此，新型抗肿瘤药物研究势在必行。中国政府大力支持生物创新药的发展。《生物产业发展“十一五”规划》
表明，国家加大力度支持生物医药创新体系建设和支持重要生物医药产品的产业化。其中，抗癌药物是重中之重。国家在资金政策上给予大力支持 [参见2007年6月国家发展改革委员会和国家开发银行1258号文件]。国家药监局在目前从严注册新药的情况下，2008年对治疗恶性肿瘤的药物给予重点关注。批准了37个国产抗肿瘤药上市，其中13个为未曾在国内上市销售的药品。批准了13个进口抗肿瘤药的上市，其中12个为首次批准进口的抗肿瘤药。此外，还批准了56个抗肿瘤新药进入临床试验。因此，目前是进入生物抗癌新药开发的绝好时机。
新药研发需要投入巨额的资金以及经历较长的研制周期，但一旦研制成功，即可获得巨额的利润。中国目前的创新药物研究相对落后。因此，药企为了缩短研究周期和规避研发风险，一条快速经济的捷径是与外部的研发机构建立紧密的联盟关系，通过合作开发、委托开发以及购买兼并等方式，从外部研究机构获取企业发展所需的技术、产品和人才，并最终实现产品在中国和国际上的商业化。并在此基础上，通过改造修饰药物分子结构或者寻找新靶点等拓展性研究，进一步开发疗效更好的第二代药物。这种方式非常适合技术储备不足的中国医药企业，可以帮助它们早日提升产品档次、积累研发经验和储备技术人才，实现由低级仿制向高级创新的转变。
二、主要药物简介
1．AM3
AM3是治疗急性骨髓淋巴癌（AML）的细胞因子融合毒素药物。AML是60岁以上人群常见疾病。美国每年有10，000例AML发生，平均诊断年龄68岁。约50%的病人不适合攻击性化学疗法而只能接受保守疗法。现有的药物常造成病人器官功能的损伤，很难提高病人的生活质量。新型安全特异的药物研发成为当务之急。AM3是对AML有显著疗效的一类新型药物。它由基因工程手段连接了识别癌细胞的细胞因子和多肽毒素。细胞因子将毒素导向骨髓瘤细胞并同其表面过量表达的受体结合。融合毒素被细胞内噬进入到酸性溶酶体环境中，随后毒素部分被酶切分离并在其他的蛋白帮助下进入细胞质中。在细胞质中, 多肽毒素阻止癌细胞蛋白合成导致癌细胞程序性死亡。这种细胞因子的受体只在骨髓癌细胞的表面超量表达而在大多数正常组织中并不存在或存在量很低。在小鼠和体外的细胞试验中，这种靶向特异的融合毒素药物选择性的杀死恶性增值的骨髓瘤细胞而不伤害正常细胞，显示出特异性、高效性及安全性。目前我们已经完成了前期验证和生产，在动物上测试了安全性和有效性。业已成功地获得美国FDA的临床试验许可。I
期临床试验正在美国、日本和加拿大的多个医院进行。这个项目获得了美国淋巴瘤白血病社团和美国国家健康机构的大力支持。到目前为止，有45位病人参与了I期临床试验并取得了令人满意的结果。
2. N59
N59是新型的蛋白质工程靶向药物。它在癌细胞原位激活，治疗肺癌，胰腺癌和结肠癌多种癌症。肺癌在美国和中国是最主要的癌症有关的死亡原因。根据WHO的报告，肺癌患者数量每年都在1到1.5百万之间，其中大多数的病例是非小细胞肺癌，多于3／4的非小细胞肺癌病人诊断时已处于晚期，癌细胞转移，无法通过手术、放疗或化学药物来治愈。胰腺癌美国每年有32，000的新病例，是第四大癌症相关的致死原因。多达半数以上的病人在确诊时癌细胞已经转移，只有8％在原位发现。五年的平均存活率只有4％。即使原位发现或是手术治疗后也只有限的提高存活率到17％。肠癌是第二大的癌症相关的死亡原因。有135，000的美国人被诊断出有大肠癌，其中6，000会最终死亡。我们实验室同美国国家医学科学院联合开发的N59是一类新型概念的癌细胞原位激活药物。它含有两个不同的结构域，在特定因子及其受体多量表达的肺癌、肠癌和胰腺癌的细胞中激活，多肽毒素被送到细胞质中催化ADP结合到白喉酰胺延长因子上阻止蛋白质合成。体外的细胞试验表明N59对多种癌细胞有高效的、选择性的细胞毒性作用，它特异的杀死14种肺癌细胞系，7种基底样状的癌细胞系，和4种胰腺癌细胞系，5种肠癌细胞系而并不伤害正常组织细胞。大量的动物实验证明给动物耐受剂量的N59可促使皮下异体移植的非小细胞肺癌肿瘤大规模的退化。更令人感兴趣的是，N59对已形成的固体瘤也有明显的疗效。它预示了此药可有效的用于多种晚期肺癌，胰腺癌和结肠癌病人或癌细胞转移的病人的治疗。目前我们已经成了生产工艺的开发并正在进行符合GMP标准的生产，FDA的临床试验申请(INDA) 会在一年的时间内完成。
3. PA1
PA1是治疗前列腺癌的基因工程毒素药物。它在前列腺癌细胞原位激活特异杀死肿瘤。在北美，前列腺癌是主要的死亡原因之一，有将近1／6的成年男性美国人患有前列腺癌，美国癌症协会估计了在2006年全国有234，500人被诊断为患有前列腺癌，有35，000人将会死于此种疾病。目前对前列腺癌治疗的选择方案有前列腺切除和放射性疗法，但严重的副作用往往伴随着这些治疗方法，比如会有勃起障碍，早泄，排尿障碍和睾丸病障等。目前为止，还没有有效且低毒副作用的疗法可利用。然而，由于早期诊断技术的进步，大多数诊断的前列腺肿瘤处在原
位非转移阶段。基因重组的PA1用于治疗原位复发非转移的前列腺肿瘤。PA1是非活性的原毒素，它的弗林蛋白酶切割序列被前列腺特异抗原识别序列替代。前列腺特异抗原只在前列腺癌细胞中多量表达（在血液中也存在，但同其他成分结合，以一种非活性的状态存在）。当PA1注射到固体瘤后，前列腺特异抗原激活原毒素，活性毒素在细胞膜上形成通道导致肿瘤细胞的内含物外泻以至细胞死亡。PA1有效地杀死一系列前列腺瘤细胞。临床前的动物实验证明了单剂量2.5μg 的PA1延缓小鼠移植的LNCaP肿瘤的生长，多剂量用药可以长期抑制肿瘤生长。临床I期实验正在美国和加拿大进行。我们选择放射治疗后复发的前列腺癌病人作为临床试验的对象。最高耐受剂量，药效，病理毒性及免疫反应已被检测。
固体瘤后，前列腺特异抗原激活原毒素，活性毒素在细胞膜上形成通道导致肿瘤细胞的内含物外泻以至细胞死亡。PA1有效地杀死一系列前列腺瘤细胞。临床前的动物实验证明了单剂量2.5μg 的PA1延缓小鼠移植的LNCaP肿瘤的生长，多剂量用药可以长期抑制肿瘤生长。临床I期实验正在美国和加拿大进行。我们选择放射治疗后复发的前列腺癌病人作为临床试验的对象。最高耐受剂量，药效，病理毒性及免疫反应已被检测。
4. BL9
BL9是一种半合成药物，是从植物中提取一种含I3C的有效成分并经过化学修饰而成的小分子药物，用于治疗多种肿瘤，例如乳腺癌。在美国每年有4万妇女患乳腺癌，其中20%是基底组织样乳腺癌。基底组织样乳腺癌不表达HER2和雌酮受体，目前的药物无法有效治疗。因此尽快的开发有效的药物成为紧迫的任务。BL9能阻止多种癌细胞增值并促进其分化从而阻止肿瘤生长。细胞试验显示BL9有效的抑制多种底组织样乳腺癌细胞生长，促进其分化；动物实验证明了BL9有效的抑制小鼠肿瘤生长。目前，我们完成了药物的试制并正在进行临床前测试。
5．TCL3
TCL3是治疗CD3+T细胞淋巴癌的特异靶向抗体毒素药物。15%的儿童和25%的成人急性白血病属于T细胞淋巴癌。在美国，每年有超过5，000人被诊断有CD3+T细胞淋巴癌包括CD3+急性T细胞淋巴癌和CD3+非霍奇金氏淋巴癌。由于癌细胞表达多药耐药性蛋白和调控程序性死亡基因，传统的化疗对T细胞淋巴癌的治疗效果并不理想。TCL3是一类由CD3+单克隆抗体和细菌毒素融合的免疫毒素药物，对CD3+的T细胞淋巴癌有特异的疗效。体外细胞试验证明TCL3有效的杀死多种T细胞淋巴癌细胞，而不伤害正常的组织细胞；动物实验也证明了TCL3体内用药的安全性和有效性。我们已经完成了临床前试验并进行了产品GMP生产，FDA的临床试验申请 (INDA)。I期临床试验正在美国的多个医院进行。
6. EGFT
EGFT是治疗脑癌，特别是神经胶质瘤的有效药物。脑癌在每年在美国有20,000新病例，在中国每年有50,000新发病例。脑癌两个发病高峰分别是2岁(3/100,000)和70岁(18/100,000)。
神经中枢脑瘤是儿童中最普遍的固体瘤，也同时是15岁以下第二位、成人第三位的肿瘤致死原因。脑癌目前的治疗局限于皮质类固醇消除脑水肿、手术、放射及化学疗法。脑癌患者只有1年的平均存活时间，而复发患者的肿瘤细胞对化疗和放疗有耐受性，只有6个月的存活时间。神经胶质瘤过量表达表皮生长因子受体以维持肿瘤细胞的存活，转移和恶性增生。我们构建的EGFT融合毒素特异识别肿瘤表皮生长因子受体并被内噬而有效地杀死肿瘤细胞。此外，大量的神经胶质瘤细胞表达各种水解酶降解肿瘤周围的组织帮助癌细胞扩散。我们也构建了融合毒素同时识别肿瘤表皮生长因子受体和作用于肿瘤特异水解酶。在我们的测试中，上述药物对人源神经胶质细胞系U87MG有很强的选择性毒作用。目前我们已经完成了生产工艺的开发和GMP生产，正在进行啮齿类动物的毒理试验。
7. SP-SAP
癌症引起的病痛相当普遍，73％的病人在入院时有不同程度的慢性病痛。减轻痛楚需要服用高剂量的吗啡，但常常伴随着副作用，如嗜睡、意识不清和便秘。而且，此类的治疗只有镇静作用，不能完全消除病痛源。其他非雌酮消炎药、对乙酰氨基酚、三环抗忧郁剂、抗痉挛药、阿片类物质和大麻醇的治疗也伴随着肠道、中枢神经系统、肾脏和心脏的病理性伤害。癌症本身和治疗带来的副作用很大程度上影响了病人的生活质量。我们研发的融合毒素镇痛药SP-SAP可提供长期有效的消痛效果。它的原理基于特异杀死NK-1R背根神经元，切断慢性病痛信号的
传入，以达到病痛长期消失的效果。SP-SAP选择性的杀死NK-1R+细胞，而不伤害NK-1R-细胞。
神经鞘内注射SP-SAP 清除lamina I NK-1R神经元，恢复90％的大鼠脚掌对辣椒素或芥子油的反应阈值。更为重要的是，它不改变动物对急性痛楚的反应、警觉性、进食、运动和生殖。除了治疗癌症引起的病痛，SP-SAP也可广泛的应用于治疗其他病理性慢性病痛，如关节炎等。目前我们已经完成了生产工艺的开发 。8. LP7
LP7是治疗多种T细胞白血病的新药。23.1%的急性T细胞淋巴癌（ALL)、20％的急性骨髓淋巴癌（T-AML)、19.5%的固体瘤（胃肠道、乳腺和女性生殖器官的癌变）过量表达LP7识别的抗原。表达LP7抗原的ALL和AML病人趋于年轻。病人白细胞同时多量表达P-glycoprotein(多药抗性基因蛋白)和CD34+(淋巴癌干细胞标记)，因此化疗和放疗对这类病人的治愈率较低。LP7属于免疫毒素类药物，特异杀死LP7抗原阳性的T-ALL和T-AML细胞而不伤害其他正常细胞。我们构建了分泌型表达载体，优化表达条件，获得高效表达的菌株。产物直接分泌至胞外，大大简化
了下游工程。设计了低成本的分离纯化新工艺。产品纯度在98％以上，不含热原、有害物质和重金属离子。
9. LP30
LP30是治疗CD30+霍奇金氏淋巴癌（HL)、间变性大细胞性淋巴癌（ALCL)、弥漫性B细胞淋巴癌（MBL）的新药。CD30抗原在HL、ALCL、MBL中过量表达，而在B细胞、T细胞和NK细胞中表达很少。传统的治疗包括化疗和放疗。然而20％的HL和30％ALCL病人在5年之内出现复发现象。
LP30是CD30+靶向特异免疫毒素，有低毒和高效的优点。针对CD30的其他试验药物：iodine-131(131I)免疫毒素治疗HL，总有效率（ORR)达27％，但毒性过高；CD30抗体单独用药对ALCL, 有效率达33％。我们构建了表达载体和高效表达的菌株。完成了分离纯化工艺。正在进行动物的药效试验。
三、合作方式
同中国医药企业合作的模式大体可以包括以下几种：
第一种方式是合作开发。
参与研发的各方可以按照开发协议的规定，共同支配和享有最终研究成果的所有权与使用权。中国具有广阔的抗癌药物市场，以及高素质，低成本的人力资源。政府不但在政策上积极鼓励高科技生物技术，同时国家药监局对抗癌创新药物实行特殊审批（加快审批速度）。我们提供全方位的技术支持。通过中美俩地的合作，将以较低的投资，在短时间内迅速开发出上述多种抗癌药物新产品，在市场竞争中占优势。
第二种方式是技术转让。
技术购买是医药企业提升自身研发实力、技术创新的一种快速手段。我们目前开发的十几种新药中有3种新药处于I期临床试验阶段，另外4种处于临床前试验晚期。这些产品已经成功的解决了从实验室放大到生产的瓶颈并标准化了生产工艺和制订了质量控制标准，是最适当的购买时机。过早的买断未成熟的产品会使企业面临过大的风险，而过晚的介入会导致授让价格过高。
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