大环内酯类抗生素及红霉素制剂的研究进展
张国红曾佑全 王刚 王燕 谢伟燕
（四川倍乐川农兽药饲料工程研究中心，自贡大山铺，643000）
华旭 邹同高 谢静 胡礼贵
（四川金瑞克动物药业有限公司，自贡大山铺，643000）
摘要：目的：为红霉素注射液的开发提供立题依据。方法：检索、整理、分析与红霉素类药品及红霉素制剂相关的文献。结果：红霉素类抗生素具有良好的药理学、药效学特性，国内外都已作了广泛和深入的研究。结论：红霉素注射液有良好的开发应用前景和技术基础。
关键词：大环内酯类抗生素；红霉素制剂；研究进展
1大环内酯类抗生素概况
红霉素（Erythromycin，1）是大环内酯类抗生素的典型代表，其抗菌谱类似青霉素G，且是抗生素中毒副作用较少，在抗感染治疗中具有重要地位的产品。其对革兰氏阳性球菌及致非典型肺炎病原体的作用，被广泛用于上、下呼吸道及软组织感染病畜禽的防治。自上世纪五十年代来，继红霉素后，相继开发了麦迪霉素(Midecamycin)、柱晶白霉素(LeucomyCin)、乙酰螺旋霉素(Acetylspiramycin)，交沙霉毒(Josamycin)等，但由于这些药物对胃酸不稳定，口服吸收不完全，剂量大时消化道反应多，且对嗜血流感杆菌作用差。八十年代以后，大环内脂类(Macr01ide)新品种不断开发与应用，目前已用于临床的有克拉霉素(C1arithromycin)，罗红霉素( Roxithromycin)、阿齐红霉素(Azithromycin)、地红霉素(Di6thromvcin)、氟红霉素(F1urithromycin)、罗他霉素(Rokifamycin)、美欧卡霉素(MiocamYcin) 。这些新大环内酯药物共同特点为：1)对胃酸稳定、口服吸收完全、生物利用度高。2)血药浓度、组织与体液药浓度高而持久，尤其罗红霉素(Roxithromycin)血药浓度最高。3)半衰期长，除罗他霉素(Rokifamycin)、米欧卡霉素( Miocamycin)外，均较红霉素为长，阿齐红霉素(Azithromycin)达35_48小时。4)与红霉素(Erythromycin)相比对嗜血杆菌属，卡他莫拉菌属等作用明显增强，其中阿齐红霉素( Azithromycin)最强，其次为克拉霉素(C1arithromycin)，其代谢产物对嗜血杆菌亦有协同抗菌作用。同时对厌氧菌，尤其是对脆弱类杆菌、军团菌、衣原体、支原体、弓形体、及分支杆菌作用加强，且对需氧G(+)球菌具有较强的抗生素后效作用(Postantibioticeffects)，显著长于青霉素(Penicillin)、头孢菌素(CePhalosporin) 。在兽医临床上，红霉素主要用于耐青霉素的细菌感染（敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤与软组织感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染）和鸡的支原体和传染性鼻炎。宁宜宝报道氨苄青霉素-硫氰酸红霉素可溶性粉当培养基中药物浓度达到0·0125ug/ml时，能有效抑制试管中鸡毒支原体的生长繁殖；当饮水中浓度达到20ug/ml时，能有效降低感染鸡的死亡率，对提高感染鸡的增重有一定的作用。邵国青等认为，红霉素在体外对各种支原体都有较好的抑菌作用，但在动物体内作用不佳或根本上不起治疗作用。上海医科大学华山医院对院外呼吸道、皮肤软组织感染分离菌的药敏测定结果显示，金色葡萄球菌对红霉素的敏感率为58%，肺炎球菌、A及B型链球菌约为90%。
2部分大环内酯类抗生素的抗菌谱与抗菌活性、药代动力学研究
部分大环内酯类抗生素的抗菌谱与抗菌活性、药代动力学参数见下表。
部分大环内酯类抗生素的抗菌谱和抗菌活性（MIC值mg/L）
细菌 红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素
肺炎链球菌 0.015-0.25 0.015-0.25 0.015-0.06 0.03-0.12 0.06-0.12
化脓性链球菌 0.03-4.0 0.015-0.25 0.05-4.25 0.06-2.0 0.12-2.0
单核细胞利斯特0.51-4.0 2.0-14.0 0.25-2.0 1.0-2.0 2.0-4.0
产气荚膜菌 1.0 0.25-0. 5 0. 5 2.0 4.0
卡他布兰汉球菌 0.25 0.06 0.12-0.25 0.5-1.0 0.25
淋病奈瑟氏菌 0.25-0.5 0.03-0.06 0.25-0.5 0.2-1.0 2.0-4.0
空肠弯曲杆均 1.0 0.12 2.0 4.0 0.25
幽门螺旋菌 0.25 0.25 0.03 0.25 0.5
流感嗜血杆菌 2.0-8.0 0.25-1.0 2.0-9.0 4.0-16 8-16
嗜肺军团菌 2.0 2.0 0.25 0.5 16
脆弱拟杆菌 4-8 2-4 2-8 32 >128
沙眼衣原体 2 0.25 0.12 10 4.0
部分大环内酯类抗生素的药代动力学参数
项目 红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素
剂量 500 500 250 250 500
t1/2(h) 1.5-3.0 11-14 2.6-2.7 10.5 20-50
Cmax(mg/L) 1.9-3.8 0.4 0.7-0.8 5.7±2.4 _
AUC(mg.h/L) 5.8-11.2 1.8 4.2 76±30 _
蛋白结合率（％） 26-35 7-50 65-77 73 _
3新红霉素衍生物结构修饰与抗菌活性进展
近20年来，根据红霉素酸缩酮化失效原理，世界药学工作者用基因工程方法对红霉素结构改造已经取得了很大的进展。通过基因工程不仅可以改造红霉素内酯环环的大小、环的骨架和环的侧链,而且可以对后修饰的羟基、糖基和甲基进行改造。迄今用基因工程方法合成的新的大环内酯环结构已超过100种,所合成的各种红霉素类似物也有数十种,且经过基因改造的红霉素类似物都具有生物活性，如罗红霉素(roxithromycin)、阿齐霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(flurithromycin)等红霉素衍生物(俗称第二代红霉素)。解决了红霉素因酸缩酮化形成8，9-脱水红霉素-6，9-半缩酮而失效，从而提高了血药浓度，延长了半衰期，改进了组织移行性，减少了用药量和副作用，增强了疗效。但这些新红霉素衍生物不仅抗菌谱、临床适应证与已知大环内酯抗生素相同，而且仍具有诱导耐药性。因此改善其耐药性，扩展其抗菌谱，增强其抗菌活性依然是该类抗生素研究的重要方向。新近Rorssel Uclaf和Abbott实验室等报道，红霉素内酯环C-3位脱cladinose sugar后转变为C-3位酮基红霉素，其衍生物的作用特点是，克服了十四元大环内酯所共有的耐药性，对大环内酯耐药菌具有较好的抗菌活性，如对耐大环内酯的肺炎球菌、金葡菌有优异的抗菌活性，对抗肠球菌活性亦增强以及对嗜血杆菌属亦有活性。
1981年日本大正制药公司从红霉素A出发，经肟化、醚化和硅烷化、甲基化和还原制得克拉霉素。本品对需氧菌、支原体、脲原体和衣原体等有效，体内活性比红霉素强2～4倍。又如C-6，C-11位羟基同时烷基化制得6，11-二氧烷基红霉素，其代表衍生物6，11-二甲氧基红霉素口服比红霉素A抗菌作用强4～9倍，且血药浓度高而持久。Abbott实验室和Slawinski等曾制得一系列红霉素和克拉霉素的11，12位环状氨基甲酸酯，其代表衍生物A-66321的体外活性表明，增强了对结构耐药菌如化脓性链球菌的抗菌活性。又如Brain等在红霉素11，12位环状氨基甲酸酯的9位酮基进行肟化，同时辅以其他位置的取代制得一系列衍生物。其体内、外活性表明，对多种G+和G-菌有不同程度的抗菌活性，且未见明显毒副作用。关于糖上2′，4″位羟基进行酰化制得的多种酯类衍生物如2′位乙酰酯、丙酰酯、碳酸乙酯、乙基丁二酰酯和4″-氧-乙酰胺基-6-氧甲基红霉素均已被确认为有效新型大环内酯类抗生素。
1972年USpatent 368326报道，利用RONH2。HX与红霉素A或B作用制得其相应肟化衍生物，并显示一定的抗菌活性。之后Jean-claude等继而对红霉素肟羟基进行醚化制得60多种醚化衍生物，经构效关系研究证明，该醚肟衍生物无论在体内、体外均具有强于红霉素A的抗菌活性，其中14种衍生物的药代动力学性质有明显改善。此外，经对肟基双键的顺反异构体的抗菌活性对照试验，发现所有顺式异构体抗菌活性较低。之后Roussel Uclaf公司通过优选法得到RU28965，即罗红霉素，并从红霉素A出发经肟化再与甲氧基乙氧基甲基氯缩合制得其产品，其组织中分布广，尤其在肺组织中浓度较高。德国Karl Thomae公司经由红霉素A胺化、重氮化、还原制得红霉素胺，再与甲氧基乙氧基乙醛缩合制得地红霉素。由于其分子结构中的C-9位胺基和11位羟基与侧链醛缩合形成嗪环，阻止了6，9和9，12位螺缩酮的形成而对酸和酶稳定，半衰期长达20～50 h，增强了对G+菌、幽门螺旋菌和衣原体、军团菌活性，并具有一定的免疫调节作用和良好的药代动力学性质。Plive和Pfizer公司实验室曾将红霉素9位酮基肟化后进行Beckmann重排和N上甲基化反应，得具有十五元含氮大环内酯类抗生素阿奇霉素，本品对酸稳定，组织浓度大于血药浓度，半衰期长，其抗菌特点是对需氧和厌氧G-菌及细胞内病原菌、支原体和衣原体有较强的抗菌作用。1988年EP 0307128专利报道，阿齐霉素和4″位差向异构体和4″-去氧-4″-氨基类似物的抗原虫活性。Gabrijela等还报道了阿奇霉素-氧-甲基衍生物的制备，测定了它们的抗菌活性，推断了它们的构效关系。80年代意大利Pierrel公司开发了8(S)-8-氟红霉素(flurithromycin)，是将红霉素A在乙酸作用下转变为8，9-烯醇式半缩醛，再与FClO3或CF3OF和(C6H5SO2)2。NF氟化剂作用制得。本品对酸稳定，血药浓度较高，组织分布广，半衰期长达8 h，并有一定的抗生素后效应，对肝脏无毒性，是一广谱低毒抗生素，且对化脓性链球菌、肺炎链球菌和金葡菌感染小鼠的保护作用优于红霉素。此外，1983年Pierrel实验室通过红霉素链霉菌(Streptomyces erythraeus ATCC31772)的生物合成制得8(S)-8-fluoroerythromycin A,B,C和D，它们均具有较好的生物活性。Roussel Uclaf报道，将克拉霉素C-3位cladinose sugar酸催化水解后，游离出的羟基经氧化为酮基，再与二甲氨基吡啶和甲酰氯缩合环化制得3-酮基-6-氧甲基红霉素A的11，12-环状氨甲酸酯。继而对其氨基进行酰化或烷基化制得系列N-烷基化衍生物。该类衍生物既提高了对红霉素敏感菌的抗菌作用又显著增强了对红霉素耐药菌的抗菌活性。该类衍生物的成功研究否认了长期认为cladinose sugar是红霉素类抗生素活性所必需的论断。其代表衍生物为RU004和RU708。目前该实验室正从事这类衍生物的深入研究。日本大正制药公司报道的TE-802，TE-810，HMR-3004和HMR-3647等，亦属该类化合物，其中TE-810对耐药葡萄球菌、链球菌和流感杆菌均有较好抗菌活性，且能主动向白细胞与吞噬细胞移行，猴的药代动力学试验表明，其体内药代动力学优于克拉霉素。
Yamasaki等发现罗红霉素和亚胺硫霉素合用能有效杀灭金黄色葡萄球菌BF，其机制与增强多形核白细胞和巨噬细胞对BF的渗透有关。罗红霉素和氟罗沙星对铜绿假单胞菌BF有明显抑制作用，两者合用可治疗由铜绿假单胞菌BF引起的难治性感染，其中罗红霉素通过抑制细菌多糖蛋白复合物合成来增强氟罗沙星对BF的渗透，对氟罗沙星杀灭BF中细菌起增效作用。目前应用的抗生素主要是通过测定其杀菌或抑菌活性筛选获得的，但有必要应用新的筛选标准，如抗细菌粘附等，重新判定已知抗生素的抗BF活性。酮大环内酯类（Ketolide）系红霉素A之衍生物，由HMR公司开发的Telithromycin（HMR3647）以及亚培药厂开发的ABT773属于此类，该药是治疗耐万古霉素菌株感染的有效药物。魏谨等研究了罗红霉素的体外抗菌作用。结果表明：罗红霉素为抑菌药，用于对红霉素敏感的金葡球菌、表葡球菌、粪链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌以及淋病奈瑟氏菌，其作用与红霉素相近或略弱于红霉素。且环境的pH值对罗红霉素的抗菌作用影响较大，在碱性条件下其抗菌作用增强。值得注意的是，罗红霉素与红霉素之间存在着交叉耐药性。
4、罗红霉素的研究
4·1含量测定方法研究
4·1·1 微生物检定法（简称：生测法）
钟大放等用此法对两种不同片剂在人体中的相对生物利用度进行了测定。陆红、张亚杰等分别用此法测定了不同厂家罗红霉素胶囊和片剂在人体内的相对生物利用度。
4·1·2 分光光度法
张敏波等利用1在冰醋酸中被浓盐酸降解后与对二甲胺基苯甲醛所形成的物质在486nm 有最大吸收这一特点对罗红霉素片的溶出度进行了测定，并与生测法进行了比较，结果表明两种方法相吻合。朱斌利用罗红霉素与硫酸反应所得生成物在 482 nm有最大吸收的特点用比色法测定了国内外两个厂家罗红霉素片的溶出度，结果表明：罗红霉素溶液浓度在7．5～37．5u／ml范围内与吸收度呈良好线性关系卜（γ=O．999）。王国兰等用此方法考察了 5个厂家 罗红霉素片的溶出度，结果表明：罗红霉素的浓度与吸收度的线性关系良好（γ=O．9932），5个厂家的样品 3O min时的溶出度在92．6O％～IOI．4O％之间，远超过药典7O％的限定，进口片与国产片无明显差异。
4·1·3 HPLC法
刘玉芬用HPLC法对罗红霉素片的产品质量进行了分析，结果表明：在所选条件下可以将回与红霉素及其它未知杂质分开；同时还将此法与微生物法进行了比较，两者结果基本一致。姜晓群等用HPLC法分别测定了片剂与胶囊的生物利用度，并将测定结果与部颁标准中的分光光度法进行了比较，两者结果基本一致。作者在操作中没有加人内标物质，而是利用标准曲线。秦水平等用反相HPLC法测定了血清中罗红霉素的含量，结果表明：所建立的方法血清用量少，仅为 0.5 ml；灵敏度高，最低检测浓度为 O.O6 mg／L；准确性及精密度好；可以满足药物动力学研究中的血药浓度测定要求，并在罗红霉素片剂的测定中收到了满意的效果。丁晨光等在用HPLC法测定罗红霉素含量时用尼群地平作内标，在所用条件下，可以将罗红霉素、红霉素、尼群地平及其它杂质很好地分开。由于豆在紫外光谱中仅有末端吸收，而在此波长下溶剂和辅料的吸收往往会对回的吸收产生干扰。为防止杂质的干扰，吴振洁等在 HPLC法中改变波长测定罗红霉素片的含量。在主峰到来之前选用 300 nm检测波长，干扰物质在此波长下吸收峰很弱，在主峰快到来时再将波长切换到215 nm，这样既保证灵敏度又排除了干扰。张文军等（2003）结合临床用药情况参考有关文献建立了高效液相色谱法测定血液中罗红霉素含量，并已应用于临床检测。王家蕊等（2003）用高效液相色谱法测定兔血清中琥乙红霉素的浓度。采用YWG-C18色谱分析柱(4.6 mm×150 mm，10 μm)，岛津SPD-6AV紫外检测器，甲醇-0.02 mol.L-1-醋酸铵水溶液(70∶30，用氨水调pH 7.3)为流动相，红霉素作内标。血液样品在碱性条件下用二氯甲烷提取纯化后进样，在210 nm波长处检测。结果显示琥乙红霉素线性范围为0.25～12 mg.L-1(r=0.998 9)，最低检测量0.02 μg，最低检出浓度0.05 mg.L-1，平均方法回收率96.26%。精密度考察琥乙红霉素日内、日间相对标准偏差均小于6%。作者认为该方法快速、准确、重复性好。
4·2红霉素的剂型研究
已上市的罗红霉素剂型有薄膜包衣片剂、胶囊剂和颗粒剂。分散片已进人临床试验。从已有报道可见，国产罗红霉素胶囊的生物利用度与进口片剂等效，国产1颗粒剂与进口片剂的生物利用度也基本一致。龙启才等研究了国产1 颗粒剂和进口片剂在人体内的药物动力学，结果表明两者具有生物等效性。卓海通等似进口罗红霉素片为参比，研究了国产回胶囊和颗粒剂的药动学，结果表明：胶囊和颗粒剂的相对生物利用度分别为95.4％和98.9％。而对于国产罗红霉素 片的生物利用度，不同的研究则得出了不同的结果。张亚杰等研究了国产罗红霉素胶囊与国产片剂的生物利用度，结果表明两者具有生物等效性；然而，钟大放等通过比较国产罗红霉素包衣片和国产罗红霉素分散片的生物利用度，发现两者存在显著差异，包衣片的生物利用度仅相当于分散片的59．8％士32．6％。这一结果应引起制剂厂足够的重视，在生产中必须严格控制其生产工艺，以确保罗红霉素片质量。李仲昆等（2001）研究制备了红霉素ß-CD包合物阴道栓，对支原体、衣原体、淋球菌所致的阴道感染治愈率为86.5%，而对照组为61.5%。吉林通化白山药业股份有限公司、牡丹江东方药业有限公司有乳糖酸红霉素注射液生产。在兽医临床上，红霉素肠溶片、注射用硫氰酸红霉素、注射用乳糖酸红霉素是红霉素的主要制剂，北京市华盛兽药厂上市了长效红霉素注射液。但是，乳糖酸红霉素溶媒的正确选择是灭菌注射用水或5—10%的葡萄糖。绝不可用氯化钠注射液或其他无机盐类溶液以免产生沉淀。因为氯化钠注射液中含有大量的氯离子，置换子乳糖酸根离子，结合后在水中溶解度比乳糖酸红霉素溶解度小五倍的盐酸红霉素而沉淀。在静滴乳糖酸红霉素注射液的最稳定PH值为T。PH小于4或大于8时效价迅速消失，主要是氨离子和氨氧根离子可催化其水解。室温愈高效价降低愈快。因为在酸的催化下脱水成烯、形成缩酮及甙链水解等，反应速度随温度的升高和PH的变化而加速。
农业部已经将红霉素、红霉素片（规格：0.05g；0.125g；0.25g）、乳糖酸红霉素、注射用乳糖酸红霉素（规格：0.25g；0.3g）、硫氰酸红霉素、硫氰酸红霉素可溶性粉（规格：100g：5g）收载入《中华人民共和国兽药典》(二000版)。
主要参考文献
[1]谢麟等.抗生素及其动物品种的发展与应用.动物保健信息，2001(7).
[2]杨瑞虹等.红霉素的结构改造.动物保健品信息, 2001(10).
[3]林承仪 大蒜与大蒜制剂 动物保健品信息 2002年8期 P23
于生兰，孙玲，张龙，等 黄芩苷—β—环糊精包含物的研究 中兽医医药杂志 2003年6期 P9
邢玉娟，陈玉库，胡元亮，等 芪蓝抗毒饮治疗鸡传染性法氏囊病的剂量研究 中兽医医药杂志 2003年6期 P14
张铁，王春光，马清河，等 纯中药制剂“球宁”对鸡柔嫩艾美耳球虫病的疗效试验 中兽医医药杂志 2003年6期 P16
周新民，周广生，王子轼，等 中药“乳炎灵”注射液对奶牛隐性乳房炎的治疗试验 中兽医医药杂志 2003年6期 P38
张先福，张树方，齐守军，等 川素腹腔注射液对小白鼠半数致死量（LD50）的测定 中兽医医药杂志 2004年3期 P12
费陈忠，薛飞群，赵其平 中草药制剂TF-103抗鸡柔嫩艾美耳球虫病的临床试验 中兽医医药杂志 2004年3期 P48
王志强等.复方红霉素对鸡败血支原体与大肠杆菌混合感染的疗效.中兽医医药杂志, 2004(5).
[4]张铁，王春光，马清河，等 纯中药制剂“球宁”对鸡柔嫩艾美耳球虫病的疗效试验 中兽医医药杂志 2003年6期 P16
郁建生 清热消炎注射液临床疗效及对比治疗观察 中兽医医药杂志 2003年6期 P37
周新民，周广生，王子轼，等 中药“乳炎灵”注射液对奶牛隐性乳房炎的治疗试验 中兽医医药杂志 2003年6期 P38
李国祥等.兽医大环内酯类抗生素的开发应用.中国动物保健,2003(10).
[5]宁宜宝.氨苄霉素-硫氰酸红霉素可溶性粉对鸡毒支原体病的治疗试验.中国兽药, 2003(5)
[6]毕聪明，周铁忠，王坤，孙宝莹 氟苯尼考长效制剂对鸡大肠杆菌病的疗效试验 中国兽药 2004年7期 P29
孙雷，杨桂香 兽用抗微生物药物免疫调节作用的研究进展 畜牧与兽医 2003年2期 P38
黄瑞华，王建辉，陈雯，等 大蒜素对断奶仔猪生长发育及其周围环境的影响 畜牧与兽医 2002年8期 P1
李有业 抗菌抗虫化疗药物抗药性及合理应用研究进展 畜牧兽医科技信息 2002年7期 P3
张国红，王刚，邓学兵 等 百痢泰注射液的药效学试验 兽药与饲料添加剂 2003年5期 P5
朱引洁，吴好庭 安普霉素对人工诱变鸡白痢的疗效试验 中国兽医杂志 2004年2期 P44
陈大林，鲜升文，潭永孝，等 阿维菌素驱杀牛体内外寄生虫的对比试验 中国兽医科技 2000年6期 P33
程培英，马红霞，于守平，等 毒菌杀平对鸡传染性腔上囊病毒的抑制试验 中国兽医科技 1999年4期 P26
秦建华，赵月兰，李全福，等 不同剂型阿维菌素对猪蛔虫的驱虫效果观察 中国兽医科技 1999年4期 P38
曲志娜，王振隆，康世良 亚硒酸钠在雏鸡体内的组织动力学研究 中国兽医科技 1998年2期 P12
谷新利，王玮 中药免疫增强剂对雏鸡免疫功能的影响 中国兽医科技 1998年2期 P31
乔彦良，付兴伦，杨汉春，等 西米替丁对鸡细胞和体液免疫功能的作用 中国兽医科技 1999年11期 P13
朱友文，谢珍，蒋厚迪，等 清解注射液的药理研究 中国兽医科技 1999年10期 P12
李国清，林辉环，翁亚彪，等 复方泰灭净对产蛋鸡卡氏住白细胞虫病的预防效果 中国兽医科技 1999年10期 P27
朱中枢，徐忠赞，胡振英，等 硫酸安普霉素可溶性粉对人工感染大肠埃希氏菌断奶仔猪的治疗试验 中国兽医科技 1999年10期 P36
黄占欣 用激素和维生素治疗乳牛不孕症试验 中国兽医科技 2001年11期 P39
佟恒敏，刘远飞，赵晓利 单诺沙星对昆明种小白鼠的急性毒性研究 黑龙江畜牧兽医 2001年1期 P1
张秀英，董秀华，丛霞，等 乳炎消在奶牛体内的药代动力学研究 黑龙江畜牧兽医 2001年1期 P5
孙福先，张忠旭，，宣长和，等 哺乳仔猪注射铁制剂的定位和形态学变化 黑龙江畜牧兽医 2001年1期 P24
唐雪莲，佟恒敏 喹诺酮类药物研究进展及在兽医临床的应用问题 黑龙江畜牧兽医 2001年3期 P24
张秀英，丛霞，张红，等 兽药乳炎消的一般毒性研究 黑龙江畜牧兽医 2001年3期 P32
刘远飞，佟恒敏 单诺沙星对昆明种小白鼠的急性毒性研究 黑龙江畜牧兽医 2001年2期 P10
张秀英，佟恒敏，丛霞，等 单诺沙星在雏鸡体内的药动力学特征及生物利用度研究 黑龙江畜牧兽医 2001年9期 P3
林居纯，汪明月，杨建芳 速兔痢C-注射液的一般毒性研究 黑龙江畜牧兽医 2001年9期 P21
李艳华，孙丁岩，等 兽用喹诺酮类抗菌剂沙拉沙星的研究概况 黑龙江畜牧兽医 2001年9期 P29
李艳华，佟恒敏，李银生 盐酸沙拉沙星在蛋鸡体内的组织动力学的研究 黑龙江畜牧兽医 2001年4期 P1
梁歌，王波，王天槐 “母子康”防治仔猪大肠杆菌病试验 四川畜牧兽医 1999年2期 P23
张国红，蒋治敏，王永忠 “乳炎必治注射液”对母畜乳房炎的疗效观察 四川畜牧兽医 2002年1期 P26
祝俊杰等 氟苯尼考可溶性粉对鸡大肠杆菌病的疗效试验 中国动物保健 2004年9期 P38
翟少伟，王剑平 大蒜素作为饲料添加剂在动物生产中的应用 动物保健品信息 2002年9期 P33
刘丽英.大环内酯类抗生素的临床研究进展.动物保健品信息,2002(3).
[7]黄雪泉，廖智标 大蒜素替代土霉素对断奶仔猪的影响 兽药与饲料添加剂 2000年5期 P6
秦俊文，张强，王萍 ,等 “乳炎平”防治奶牛乳房炎试验 中国兽医杂志 1997年11期 P19
魏宁，郭广富 等 中药复方“乳炎平”的药代动力学研究 畜禽业 2004年9期 P22
韩荣林 大理市进口澳大利亚奶牛调查报告 畜禽业 2004年9期 P31
陈志宝，张爱忠，吴海燕，等 大蒜素对贵妃鸡生产性能及免疫功能影响的初步研究 黑龙江畜牧兽医 2004年4期 P10
刘国信 等 大蒜素饲料添加剂的合理应用 中国动物保健 2004年4期 P51
胡振英 硫酸安普霉素预混剂对断奶仔猪人工感染大肠杆菌断奶仔猪的治疗试验 山东兽药 2001年2期 P13
程利平，贾荣平 等 大蒜素的医疗保健作用 畜禽业 2003年4期 P46
古维新，刘国章 乳康片对大白鼠血清LDH和EST同工酶的影响 中成药 1989年10期 P30
郑敏，丁虹，汪晖 等 大蒜素对小鼠实验性肝损伤的保护性作用 中草药 2001年5期 P440
李仲昆等.红霉素β-CD包含物阴道栓剂的研制及临床应用.中国新药志,2001(12).
[8]金洁等.地红霉素的合成.中国新药杂志, 2001(12).
[9]许先栋.新红霉素衍生物的结构修饰与抗菌活性研究进展.中国新药杂志,1999(7).
第一作者简介：
张国红，硕士、副研究员，从教、从业13年，在动物药品企业管理和战略规划、动物药品研究与推广、动物疫病防治研究等领域卓有建树。电话：13890025986；0813-5801098.
作者地址：四川省自贡市大山铺恐龙大道88号 邮编：643000
作者单位：倍乐集团●四川倍乐川农兽药饲料工程研究中心
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