β内酰胺抗生素的生物法制备
一、项目名称
β内酰胺抗生素的生物法制备
二、项目内容
我国是β-内酰胺类抗生素生产大国但不是强国，这表现在由青霉素和头孢菌素原料生产3大中间体(6-APA, 7-ADCA和7-ACA)及下游产品能力较弱，造成产品成本高，质量和附加值较低。例如其中的7-ACA，在国外已经实现了生物法生产，而我国仍沿用成本高，对环境污染极大的化学裂解法。目前由于国外药厂生产固定化D-氨基酸氧化酶和固定化GL-7-ACA酰化酶供应只供自用，我国的药厂难以找到质优价廉的固定化D-氨基酸氧化酶和固定化GL-7-ACA酰化酶供应商。中国科学院上海植物生理研究所分子微生物开放实验室研制开发了耐乙酸丁酯固定化青霉素G酰化酶，固定化D-氨基酸氧化酶，固定化GL-7-ACA酰化酶和D-海因酶/D-氨甲酰水解酶等第二代β-内酰胺类抗生素用生物催化剂。这些生物催化剂的应用，将可进一步降低β内酰胺抗生素中间体包括母核和侧链的生产成本，实现清洁高效的，提高β-内酰胺类抗生素生产技术水平，带动我国整个半合成β内酰胺类抗生素工业的新发展。
三、项目进展情况
中国科学院上海植物生理生态研究所分子微生物学开放实验室在“七五”“八五”攻关期间展开了两步酶法转化头孢菌素C为7-ACA的实验室研究。采用基因克隆，基因体外钝化、体内DNA重组和细胞融合等近代生物技术构建了产DAO和GA的多倍体三角酵母、适合于酶促转化的宿主菌以及基因工程菌等多株工业用菌种，建立了产酶菌株的发酵，CPC的酶促转化和产品提取纯化等两步酶法生产7－ACA的技术路线。并进行了中试放大的“九五”攻关研究。通过工艺条件优化DAO和GA的产酶水平分别为3000和1000U以上，在150升酶反应罐中，以3％CPC发酵精制液无需结晶而被两步酶反应接转化为产品7-ACA其总转化率为73.4%，7-ACA的结晶的质量达到国际标准。实现了本项目“九五”攻关予期目标并通过国家科技部的项目验收和成果认定。
四、市场分析
β-内酰胺类抗生素（包括青霉素类和头孢霉素类抗生素）是全球医药领域销售额最大品种之一。我国青霉素年产2.8万吨，占世界市场份额的60%；头孢菌素类产品的产量也位居全球第一。
五、合作方式
合作开发、技术转让
六、项目单位概况
在国家自然科学基金，863和973的资助下，中国科学院上海植物生理研究所分子微生物开放实验室研制开发了耐乙酸丁酯固定化青霉素G酰化酶，固定化D-氨基酸氧化酶，固定化GL-7-ACA酰化酶和D-海因酶/D-氨甲酰水解酶等第二代β-内酰胺类抗生素用生物催化剂。这些生物催化剂的应用，将可进一步降低β内酰胺抗生素中间体包括母核和侧链的生产成本，实现清洁高效的，提高β-内酰胺类抗生素生产技术水平，带动我国整个半合成β内酰胺类抗生素工业的新发展。持有技术专利11项。
English
