合同生产商（CMO）试水API

2009 年上半年，合同生产商（ CMO ）的年报有喜有忧，虽然大部分外包公司的销售额有所下降，但是也有一些外包公司的销售业绩非常好。据了解，这些 CMO 已经将扩张计划做到了原料药和中间体制造领域。

瑞士龙沙公司

据全球最大的药用原料外包企业——瑞士龙沙（ Lonza ）公司的财务报告， 2009 年上半年，该公司外包生产业务（合成和生物制药除外）下降 7.7% ，营业额为 7.06 亿瑞士法郎（约合 6.62 亿美元）。所幸强势增长的蛋白 - 生物化学业务弥补了其小分子业务的下降。

目前，龙沙公司的产能利用率超过了 80% ；其研发线中有 225 个项目，而 2008 年上半年仅有 185 个项目。

据了解，龙沙公司正在进行多方面的扩张。其位于广州南沙 的大型多功能的 cGMP 原料药生产基地一期工程正在建设中；二期工程也于 2009 年 8 月启动。该基地将包括行政部门、 R&D 、一座公斤级的实验室以及各类规模的生产厂房。同时，该基地中的中型 cGMP 原料药生产厂房的计划正在评估中。而在广州南沙基地，龙沙公司最近还增加了符合 cGMP 的实验室规模的蛋白质生产能力，目前也正进行评估。

在广州之外的基地，龙沙公司也有一番动作。在瑞士，新增了大规模高效能原料药生产厂房和抗体佐剂的生产能力，而另一座中等规模的高效能原料药生产厂房正处于评估中。在 新加坡，两个大规模的哺乳动物生物制药扩张计划正在按部就班，一座厂房将于 2011 年启用，另一座已完成，并于 2009 年第三季度转交给基因泰克，这是履行 2006 年基因泰克收购龙沙位于新加坡的第一座厂房的协议。在 西班牙 ，龙沙计划对其已经满负荷运转和正在承担处于 Ⅲ 期临床和商业化规模三个项目的厂房进行翻新。在美国，还将继续为其生物制药生产厂房新增一条 500L 的生产线。

Cambridge Major Laboratories （ CML ）公司

CML 公司与龙沙一样，也在增加其大规模药用原料的生产能力。

2009 年 7 月末， CML 在 美国威斯康星州 新建了一座面积达 125000 平方英尺的大型药用原料生产基地。这一基地拥有 6 个符合 cGMP 要求的生产不同数量级药用原料和高级中间体的厂房。该基地此前的产能为 70 立方米，现在又增加了 120 立方米。

“ 如果没有这一厂房，我们永远也不会被客户认为具有大规模商业化的生产能力。 ”CML 主席兼首席执行官 Michael W. Major 在 2009 年 7 月召开的发布会上如是说。他认为，这一缺陷将会导致公司小规模生产的工艺流失到其他竞争对手或海外供应商手中，因为他们需要大规模生产。

据了解， CML 还将为其 欧洲研发基地 投入数百万美元增加新的设施，包括新的 R&D 、分析实验室和中试规模能力。这一投入将使该基地的产能至少增加 40% ，同时也使该基地具备生产数百公斤药用原料和中间体的能力。

SAFC 公司

最近几年来， SAFC 已经在高效能原料生产厂房的建设上投入了至少 7500 万美元。其中，投入 450 万美元在 威斯康辛州 建设一座符合 cGMP 的中试厂房和公斤级的实验室，这一项目在 2008 年初已经完成。投入 2900 万美元为其 耶路撒冷 生产厂房增加了通过细菌和真菌发酵生产高效能原料的生产能力，这一项目也于 2009 年完成。还投入 3000 万美元在 麦迪逊 建设一座商业化规模的高效能原料生产厂房。同时，在圣路易斯 建设一座高效能的生物耦合生产厂房，并于 2008 年初已通过了验证。

2009 年 8 月， SAFC 开始启动其位于 爱尔兰 的一座新的反应器，这一反应器可使该公司大规模药用原料的产能增加 15% ，从而使总产能达到 96000L 。除此之外，还投入 225 万美元建设一座 15Kg 的中试规模的过滤干燥装置，这一装置于 2009 年第三季度完成，项目完成后 SAFC 公司的小规模药用原料产能将翻番；投入 180 万美元对公司符合 cGMP 的仓库进行扩容。

此外， SAFC 在 中国 的第一个生产基地正在建设中。该公司将投入 2500 万美元在无锡建设一座大规模的非 GMP 多用途生产厂房，将为 SAFC 制药、 SAFC Supply Solutions 、 SAFC Hitech 提供原材料、中间体和最终产品。无锡生产基地包括生产厂房、分析、包装和仓储等设施。

朗盛的全资子公司 Saltigo

朗盛的全资子公司 Saltigo 于 2008 年初投入了 1000 万欧元（约合 1400 万美元）用于 勒沃库森 符合 cGMP 厂房的建设，该厂房主要用于生产高级中间体和药用原料。这一项目完成后，该基地的年产能将超过 200 吨。

2008 年， Saltigo 对其位于 华盛顿 Redmond 用于早期研究的设施进行了扩建。扩建项目中包括了两座符合 cGMP 的公斤级实验室和用于研究新药和中间体的中试车间，规模为 400 ～ 800L 。

Cambrex 公司

2009 年 3 月， Cambrex 公司投入 2000 万美元，在 瑞典 新建一座符合 cGMP 大型药用原料厂房。 2008 年， Cambrex 公司在 美国爱荷华州 新建了一座 11500 平方英尺的厂房，这一厂房中拥有 5 个用于生产高效能药用原料过程开发和公斤级的试验装置，同时还有用于过程分析和质量控制的设施。同年， Cambrex 还在其原料药业务领域了进行了其他投资。扩建后，该公司位于 米兰 的原料药产能增加了 20% ～ 30% ，此外，通过收购爱沙尼亚的 Prosyntest ，还获得了药用原料的小型开发能力。

好利安公司

据葡萄牙好利安（ Hovione ）的年报，截至 2009 年 3 月 31 日，该公司的销售额增加了 21% 。同时，该公司的扩张计划也正在进行。 2008 年，好利安为其位于 浙江海神制药 （ Hisyn ）和 葡萄牙 的基地增加了粒子设计技术和新的生产线。 2008 年，好利安公司从辉瑞手中获得了其位于爱尔兰 Cork 的生产厂房。这一厂房拥有 427 立方米的制造和喷雾干燥的能力。

除了上述 CMO 公司，其他一些生产商也在原料药领域跃跃欲试。如：法国 Novasep 公司 2009 年 7 月收购了比利时 Henogen 公司，后者是一家从事生物进程开发和制造的外包公司，至此， Novasep 拥有 6 个从事药用原料和高级中间体的厂房和四个手性药物分离的设施；瑞士 Helsinn 公司正在打算对其位于瑞士的领先的合成实验室增加开发和生产的能力等等。

国际多中心临床试验的优势

国家食品药品监督管理局药品审评中心一位专家指出，由于不同国家、不同地区药品注册和临床试验管理体系不同，许多新化合物并不能从早期临床试验开始在全球同步进行。因此，一些跨国公司开始从二期临床试验 b 阶段或三期临床试验开始，在多个国家同时进行临床试验，获得最终可用于分析的数据，作为评价药物安全有效的申报资料提供给注册管理当局。而像中国、印度这样的发展中国家具有大量人口资源、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低等优势，必将成为跨国公司开展国际多中心临床试验的首选目的地。事实上，据不完全统计，目前约有 20% ～ 30% 的国际多中心临床试验在发展中国家进行。

2004 年～ 2008 年，在中国申报的国际多中心临床试验已从每年不足 20 个申请增加至 70 个左右，并保持稳定。从统计数据分析中发现，在所有申报国际多中心临床试验的化合物和治疗用生物制品中，约有 1/3 为已上市产品。这说明跨国公司在进行药物研发时，通常为权衡研发时间和效率，以上市作为目标，首选前景较好、开发成功率高的适应证领域进行研究，在获得上市许可后，再进一步扩展适应证领域，扩大药物研发可获得的利益。这与许多国内企业在进行新药研发时的思路不完全一致。国内企业通常从早期临床试验直至后期关键的确证性临床试验，均选择多种疾病同时进行研究，既分散了时间、资金和管理方面的精力，又无法对每一个适应证进行深入和充分的研究，导致新药获得上市批准周期长、难度大。

北京大学第一医院姚晨教授通过查阅 ClinicalTrials.gov 网站数据库登记的有关内容，对截止到 2007 年 5 月在中国大陆开展的临床试验进行归纳总结和分析后发现，由 制药企业 赞助的临床试验有 97 件，其中 58 件是国际多中心试验， 39 件是中国大陆单独进行的试验。主要的研究对象疾病为肿瘤、循环系统疾病、中枢系统疾病及感染。在中国大陆单独试验中，临床试验受试药均为在海外上市的药，这些试验的目的很明确，即为了在中国扩大适应证或是为了出口 中国。

在国际多中心临床试验中有 26 件受试药物在国内外都尚未上市，在中国药品注册分类中属于一类新药的药物中，有 23 件是在美欧日进行了剂量探索试验后，在全球范围开展的三期国际多中心试验，主要目的是在中国以外的国家申报注册得到上市许可外，还同时以中国参与的临床试验数据结合国际多中心试验结果，在中国进行新药注册申请。

国际多中心临床试验除了可以为本土企业药物创新提供借鉴外，也可以为本土医生、患者带来一些切实的帮助。赛诺菲 - 安万特中国研发部注册总监陈明告诉记者，对于中国来说，利用国际多中心临床试验数据进行注册的优势包括五大方面：一、国际多中心临床试验中获得的中国人数据能更科学、准确地评价药品对于中国人的安全性和有效性，是对中国患者更为负责的一种评价手段。二、在时间上，可以加快药品在中国的上市。在现行法规环境下，利用国际多中心三期临床试验中的中国人的数据进行注册，与 3.1 类传统注册策略相比，至少可以使药品在中国上市的时间提前 3 ～ 4 年。三、国际多中心临床试验能减少研发资源的浪费。四、参加全球同步研发，即 IND 阶段新药的国际多中心临床试验，能迅速提高国内医院药物临床研究水平，并为医院和制药企业培养大批药品研发人才，增强其研发能力。五、新药临床试验是药品研发中的一个重要环节，是以百亿美元为单位来衡量的产业。就算其中只有 15% 的试验转移到中国来做，也是一笔可观的收入。

生物医药成研发重点

北京海岸国际咨询有限公司主管药师费嘉认为，随着生物医学理论和技术的发展，人类对多种疾病和药物作用机制有了比较深入和全面的了解，尤其是分子生物学、细胞生物学技术的发展，使药物研究的方法和思路都产生了极大的变化。人类基因组计划的实施，药物作用的分子机制的阐述等等，都极大地推动了 2l 世纪的新药研究工作。由于传统医药公司在生物技术方面处于劣势，其在医药领域中的垄断地位正受到生物技术公司的挑战。根据对美国 FDA 批准的临床申请的分析，在一些特定领域如癌症、心血管以及传染性疾病药物研究中，生物技术公司逐渐成为主要力量。

截至 2008 年 12 月 31 日， FDA 共批准了 99 种生物技术药物（基因工程药物或基于单克隆抗体的药物）上市，而 2007 年全球共有 110 种药物销售额超过了 10 亿美元，其中就有 29 种生物技术药物。也就是说，有超过 26% 的生物技术药物是 “ 重磅炸弹 ” 。这是一个相当惊人的比例，说明生物技术药物有巨大的市场需求和非常高的集约度。虽然非生物技术药物有上万种，而年销售额大于 10 亿美元的只有 81 种， “ 重磅炸弹 ” 的比例不到 1% 。更出人意料的是，由于近年来基因工程抗体药物的飞速发展， 2007 年销售额超过 40 亿美元的 “ 超级重磅炸弹 ” 药物有 16 种是生物技术药物。

从生物制药的产品结构来分析，肿瘤治疗药物是生物制药研究开发的重点。 2008 年在研的生物技术药物中，有 254 种用于肿瘤治疗，占据所有处于临床试验药物的半壁江山。新药物以肿瘤细胞为目标，同时能将对健康组织产生的危害缩小到最小，这引发了治疗方法的示范性转变。现在，生物药物可以让医生把癌症当作一种可治愈的慢性病。以百时美施贵宝公司为例，目前其在研的抗肿瘤生物药物就涵盖了肝癌、肺癌、胃癌 和白血病等诸多领域。

基于系统生物学的新研发平台

中国医学科学院生物技术研究所何琪杨教授认为，虽然传统的药物发现研究方法在过去 30 年中被广泛应用，并获得累累硕果，但其沿用至今也暴露出了效率低、速度慢以及成功率低的缺点，特别是巨额资金投入与其低产出率之间的落差很大。

许多候选化合物难以全面、完整地反映药物与疾病的相关性，往往在临床前期和临床试验中，因低效或无效、药代动力学较差（短半衰期、低生物利用度）、急性或亚慢性毒副作用等问题而被迫退出研发。这是以单一药物靶标为基础的药物发明的最主要的 “ 瓶颈 ” 。系统生物学方法被引入药物研发之后，许多基于系统生物学的药物研发预测平台，如 PhysioLabPlatform 、 IPA 等得以建立，这让制药工业看到了克服困难的曙光。

从酵母、大肠杆菌基因组到人类基因组的序列测定工作完成，标志着基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等各种 “ 组学 ” 发展时代的到来。生命科学研究开始逐渐注重综合全面地分析整个生物体系统的各个层次以及各层次，间相互动态的信息，以求更全面地了解复杂的生物系统。在此基础上诞生的系统生物学是一个研究生物系统中所有组成成分（基因、 mRNA 、蛋白质等）的构成以及特定条件下这些组分间的相互关系，以整体性为特点的大学科。系统生物学除了生物学数据外，还与计算科学、信息学、医学以及数学等多个学科间交叉融合，从而更全面地描述生物系统的运行规律和调节机制。

系统生物学将 “ 发现的科学 ” （ discoveryscience ）和 “ 假设驱动的科学 ” （ hypothesis-drivenscience ）互相结合统一起来，通过模拟模型，驱动药物研究从纯描述性的科学向预测性的科学发展。在药物研发中，根据药物一基因一疾病之间的数据，建立数学模拟模型，产生了多种基于系统生物学的药物研发平台，这已经成为药物发现和研究的新策略。

许多重大疾病，如肿瘤、神经变性病、糖尿病 等的发生，是多基因作用、多步骤的结果，这可能是针对单一靶标的药物疗效不佳的原因之一。国内外专家普遍认为，系统生物学从整体上同时分析疾病发生的多个靶标，全面地阐明药物的作用机制。结合结构生物学、计算生物学等学科的发展，在高内涵药物筛选技术、生物数学模型等技术的共同推动下，基于系统生物学的药物研发平台，将给新药研发带来革命性的变化。