万古霉素给药方案的研究进展
万古霉素属于糖肽类抗菌药物,是临床治疗耐甲氧西林葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus,MRS)所致各种严重感染的一线药物。近年来,随着MRS的不断增多,万古霉素在临床的使用日趋广泛,其相关研究也越来越多。其中一部分研究表明,接受万古霉素标准给药方案的病人有可能治疗失败。虽然目前已有少数抗多重耐药阳性菌的新药上市,但这些新药上市时间短,临床研究少、治疗费用较高,存在着一定的缺点,目前仍无法取代万古霉素成为治疗 MRS感染的主流药物。如何合理地应用万古霉素,使之在越来越严峻的细菌耐药现状下更好地发挥作用,是近年万古霉素相关研究的热点之一。笔者就万古霉素给药剂量和给药方式方面的一些研究进展综述如下,供临床用药时参考。
1 给药剂量(dosage)
静脉给药时,肾功能正常的成年人万古霉素的给药剂量一般不超过2 g·d-1,传统的血药浓度范围是谷浓度<10 mg·L-1。万古霉素是具有一定抗生素后效应的时间依赖型抗菌药物,其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间(T>MIC)有关,且当浓度达到4至5倍MIC时,抗菌疗效最佳。万古霉素的血浆蛋白结合率在50%左右,对于 MIC≤1mg·L-1的较敏感葡萄球菌, 2 g·d-1 的剂量(或< 10 mg·L-1 的谷浓度要求)能够保证大多数病人血中游离浓度在给药间隔内达到4至5倍MIC。但当静脉给药用于骨和关节感染时,考虑到药物对骨和关节的穿透力,则可能需要更大的剂量或更高的谷浓度才能达到最佳疗效。目前已有一些临床研究证实了更大的剂量(40 mg·kg-1·d-1)能够提高万古霉素对骨和关节感染的控制。Bernard等在34名耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant S taphy lococcus aureus,MRSA)感染的骨髓炎病人中分别使用 40和20 mg·kg-1·d-1 的万古霉素,观察在初始治疗期间及治疗结束后的2个月随访期内病人身体3个部位(伤口、鼻前孔和腹股沟)MRSA的清除和万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(vancomycin2intermediate S taphylococcus aureus, V ISA) 出现的情况。结果表明,高剂量万古霉素更有利于MRSA的持续清除且不会增加细菌对万古霉素的耐药。类似地,万古霉素在肺组织中的浓度仅为同期血药浓度的5%～41%, 上皮细菌衬液中药物的浓度仅为同期血药浓度的1/6, 这也要求万古霉素在治疗肺部感染时应达到较高的血药浓度。此外,万古霉素血药浓度过低会导致细菌耐药性方面的问题,有研究提示, 当万古霉素血药浓度过低(<10 mg·L-1)与出现V ISA 和hV ISA(hetero-vancomycin-intermediate S taphylococcus aureus,即用标准的万古霉素治疗无效但 MIC值仍在敏感范围内的菌株)有直接关系。故目前的观点认为万古霉素谷浓度应保持在10 mg·L-1 以上,而这个目标必然要通过提高药物的剂量来达到。在医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎和医疗相关肺炎的治疗指南中,美国胸科学会提出肾功能正常的成年人使用万古霉素的初始剂量为15 mg·kg-1 , q12h。Yoshida等的研究结果表明, 要想使万古霉素谷浓度达到10～15 mg·L-1,肾功能正常 (内生肌酐清除率在80～100 mL·min-1)成年人的给药剂量应达到20 mg·kg-1, q12h。一些研究表明,大剂量万古霉素并没有达到预期的疗效,反而增加了肾毒性发生率, 但这些文献中万古霉素的剂量是以谷浓度> 15 mg·L-1而定的,并没有明确的用药剂量。Lodise等的研究结果显示,当剂量≥4 g·d-1时,肾毒性的发生明显升高。但该研究并没有针对2～4 g·d-1的剂量。万古霉素大剂量(>2g· d-1)应用的有效性和安全性仍需进一步的证实。
对于严重VISA感染的危重病人,由于病情进展迅速,在万古霉素治疗过程中先使用一个负荷剂量来快速达到目标浓度是取得临床有效性的一个重要手段。在对严重V ISA感染的28名病人进行的研究中,按500 mg·h-1的速度滴注万古霉素负荷剂量25mg·kg-1 ,此剂量给药后1h的血药浓度为(26.4±9.3)mg·L-1,所有病人均未发生任何药物不良反应,但是这种方法没有大规模随机临床试验证据的支持。目前临床中负荷剂量的确定并没有一个统一的标准,一些文献采用500 mg, 而另一些则选用15 mg· kg-1。Mohammedi等对15 mg·kg-1和500 mg 2种不同的负荷剂量进行了比较,结果显示,负荷剂量后的血浆浓度分别为(19.1±7.4)和(10.4 ±2.7)mg·L-1(P<0.001), 给药后第一天两组间的坪浓度分别为(18.5 ±6.4)和 (14.9±6.4)mg·L-1 (P=0.06), 15 mg·kg-1负荷剂量组的临床治愈率明显高于500 mg负荷剂量组(分别为93%和 56% , P<0.02)。
2 给药方式(administration route)
2.1 静脉给药(intravenous administration)
从药动学和药效学的角度看,鉴于葡萄球菌的一般敏感性(MIC≤1)、以及这种药物不依赖于浓度的杀菌作用,万古霉素最适合间断静脉输注给药。但是如前文所述,当病原菌的MIC值> 1时,要想在间断静脉输注给药时达到理想的药物浓度,就必须增加万古霉素的给药剂量,而大剂量的万古霉素可能会引起肾毒性的增加。与传统间歇给药方式相比, 持续静滴给药能够在相同剂量的情况下达到更高更稳定的浓度,且能避免浓度波动过大引起的不良反应,是一种更适合于时间依赖型抗菌药物的给药方案。Jame等在ICU 病人中进行的随机交叉设计研究结果表明,用体外杀菌活性作为判断标准时,虽然间断给药和持续输注给药没有明显差别,但持续输注给药时,血清杀菌滴度可以更好地保持在1∶8 以上。Kitzis等观察了接受两种给药方案病人的血药浓度和给药后发生V ISA的比例,结果表明,持续输注给药可获得更高更稳定的血药浓度,而且V ISA的发生率明显低于间断给药组。
Rello等的一项回顾性研究结果表明,在呼吸机相关的肺炎病人中,与间歇给药相比,接受持续输注的病人具有更低的死亡率(25%与54.2% , P=0.02)。这是第一个有临床结果支持的万古霉素治疗肺部感染时持续输注具有更好临床疗效的报道。但是,另一项多中心、前瞻性的随机对照研究在119例MRSA感染(菌血症35%、肺部感染41%)病人中比较了24 h持续输注和间歇给药两种方案下临床的疗效、安全性、药动学、治疗过程中的药物调整和治疗费用。结果表明,两组间临床疗效及安全性相似,但持续输注组达到目标坪浓度的时间更短[(36±31)与(51±39)h, P= 0.029],进行TDM的次数更少[(7.7±2.2)与(11.8±3.9), P<0.0001],在治疗费用方面,持续输注组比间歇给药组减少了23%。与肺部感染方面相似,在健康受试者中进行的体外抗菌活性试验研究结果也不太一致。
Lacy等发现,用杀菌滴度作为判断指标,持续输注给药和间断给药的效果实际上并没有差别。但另一个实验结果表明,对于一些对万古霉素敏感性降低的病原菌,持续输注方案能提高抗菌活性。
虽然目前在肺部感染和体外抗菌活性试验方面,持续输注方案在临床疗效及安全性方面是否具有优越性的结论并不统一,但在骨髓炎病人中,现有的几个研究结果却在一定程度上支持了持续静滴的优越性。早期Bernard等认为, 40 mg·kg-1·d-1 的万古霉素持续输注对于骨和关节的感染是有效的。Vuagnat等在大剂量使用万古霉素的MRSA 骨髓炎病人中进行了两种方案的比较,在至少4周的治疗过程中,目标浓度(谷浓度或坪浓度)为20～25 mg·L-1 。结果表明,虽然持续输注没有显示更好的临床疗效,但两组间药物不良反应的发生率具有显著性差异(8.7%和42.9%, P=0.03)。Amari等回顾性分析了84名MRSA感染的骨髓炎病人接受持续输注和间歇给药两种方案的临床疗效和安全性,两组病人均分别使用高剂量(40 mg·kg-1·d-1) 和低剂量(20 mg·kg-1·d-1)万古霉素,结果显示,与低剂量间歇给药组相比,高剂量间歇给药组肾毒性的发生率有明显升高,而高剂量持续输注组无1例病人发生肾毒性且临床疗效最佳。
在中枢神经系统感染的治疗方面,Albanese的研究结果表明, 15 mg·kg-1负荷剂量后使用50～60 mg·kg-1· d-1 的万古霉素持续静滴治疗脑膜炎,脑脊液中万古霉素的质量浓度能达到(11.1±4.9)mg·L-1 ,细菌清除率达到 100% ,且病人肾功能在治疗期间维持在稳定的水平,没有发生万古霉素相关的药物不良反应。Ricard等的研究结果也表明, 15 mg·kg-1负荷剂量后,使用60 mg·kg-1·d-1的万古霉素持续静滴,脑脊液中万古霉素的浓度能达到有效治疗浓度。
2.2 鞘内注射(intrathecal administration)
革兰阳性球菌是颅内感染重要的病原体,其中MRSA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)比例在逐渐增加,万古霉素已成为治疗颅内感染的一个重要药物。万古霉素穿透血脑屏障的能力较弱,在脑膜没有炎症时,脑脊液中药物浓度仅为血药浓度的18% ,有炎症时,脑脊液中浓度也只为血药浓度的28.6%～48%。鞘内注射是提高万古霉素在中枢神经系统浓度,从而提高其治疗中枢神经系统感染有效性的一个措施。但鞘内注射操作较复杂,风险大,还有可能引起听力丧失,在临床中的应用较少。国外有少量鞘内注射万古霉素成功治疗颅内葡萄球菌感染的文献报道。孙超在33例开颅术后颅内感染的病人中评价了鞘内注射万古霉素的有效性和安全性,结果显示,鞘内注射组治愈率为88.9% ,总体疗效明显优于静脉给药组(U=2.15, P< 0.05)。鞘内注射组的18例病人中仅有1例发生了神经根刺激症状,并很快恢复。此外,结果还提示鞘内注射药物总量和脑脊液中白细胞计数、糖含量、蛋白含量均呈显著的相关性(r=01539, r=-0.594, r=0.551, P<0.05)。目前临床没有鞘内应用万古霉素剂量的统一标准,一般的用量为10～20 mg·d-1 。Pfausler等认为鞘内注射万古霉素10 mg·d-1 能够在24 h内保持脑脊液中万古霉素的抗菌浓度。Nava2Ocampo等认为应该根据临床的反应、脑脊液中万古霉素的浓度和神经毒性的标记物(如脑脊液中嗜酸性粒细胞的增多和高的蛋白水平)来决定鞘内注射万古霉素的剂量。郭伟等采用鞘内阶梯浓度注射万古霉素治疗了30例颅内葡萄球菌感染,所有病人腰穿后鞘内注入生理盐水10 mL+万古霉素, 1次·d-1 ; 剂量从5、10、15、20、25、 30、35 mg逐日递增,疗程7 d,同时静脉滴注万古霉素500 mg, q8h。万古霉素鞘内注射第6～7天颅内压降低,体温、脑脊液生化及常规指标恢复正常, 脑脊液细菌培养阴性; 治疗前、后对比各指标有明显差异, 无明显毒副作用。
2.3 腹膜内给药(intraperitoneal, IP)
腹膜内给予万古霉素主要被用于预防和治疗透析、插管相关的革兰阳性菌所致的腹膜炎。早在20世纪80年代,国外就开始了万古霉素腹膜内给药治疗连续非卧床腹膜透析 (continuous ambulatory peritoneal dailysis, CAPD)者腹膜炎的相关研究,认为腹膜内给药是一种更为经济、有效和安全的方式。随后,万古霉素IP的方案就被广泛地应用于临床。具体的方案包括持续IP(1 g负荷剂量IP,然后在每次的腹透液中加入质量浓度为25～50 mg·L-1 的万古霉素)和间断IP(30 mg·kg-1或1～2g, IP每周1次)两种。Morse 等研究了30 mg·kg-1 ,每周1次,连续3周万古霉素IP 方案的药动学及临床疗效。第一次给药后,万古霉素很快地达到了有效的血浆浓度[给药后1 和6 h血浆浓度分别为 (19±8)和(37±8)mg·L-1],第一周内的平均血浆半衰期为184 h,第一次给药后的第7天万古霉素的平均血浆浓度为(10 ±4)mg·L-1,临床有效率为100%。Boyce等比较了持续和间断两种IP给药方案,认为两种IP方案在临床有效性和安全性方面没有差异。Nye等研究结果表明,单次 IP万古霉素30 mg·kg-1 ,给药后第7天病人万古霉素的血浆浓度仍然可达到(10.18±2.87)mg·L-1 ,认为万古霉素单剂量是一个更好的方案。但Nye等的实验中,病人除了使用万古霉素外还同时口服了环丙沙星,临床的有效不能单一地归功于万古霉素的单剂量。
Blowey等在接受自动腹膜透析(automated peritoneal dialysis,APD)和CAPD的儿科病人中进行了万古霉素IP方案的药动学研究。结果表明,与成人相比,儿科病人对万古霉素的机体总清除率明显升高,而消除半衰期明显下降。根据研究结果,Blowey等推荐儿科病人万古霉素间断IP方案为:在第一次6 h的腹透时接受30 mg·kg-1或1 000 mg· L-1 的负荷剂量,随后在每天至少6 h的腹透时均给予维持剂量7.5 mg·kg-1或250 mg·L-1 直至治疗结束(其中腹透液的用量按1 100 mL·m-2计算)。而在这以前,儿科病人的IP用药方案都是由成人的方案推算出来的。
2.4 万古霉素缓释系统给药(vancomycin delivery system ad ministration)
万古霉素缓释系统在治疗慢性骨和关节的感染中有独特的优势,这种给药方式可在局部形成几十乃至几百倍于全身应用的药物浓度,同时进入血液循环的药量却极少,避免了全身性的毒副作用,另一方面缓释系统还可起到填塞死腔的作用。万古霉素缓释系统具体的给药方法是首先将抗生素和相应的载体制成一定大小的颗粒,然后将此颗粒均匀植入清创后的空腔内。目前临床使用的载体以聚甲基丙烯酸甲酯即骨水泥(polymethylmethacrylate, PMMA)为代表。实验显示,万古霉素具有较好的热稳定性和满意的洗脱行为, 能够在PMMA中长时间保持较高的浓度。早期的病例报道表明万古霉素PMMA具有较好的临床疗效。Taggart 等评价了26名髋关节和7名膝关节成形术后革兰阳性菌感染病人使用万古霉素PMMA的疗效,结果显示, 33名病人中的32名在随访的67个月内均显示了临床的有效性。国内也有万古霉素PMMA防治人工关节的临床研究,疗效均令人满意。
由于PMMA不能在体内生物降解,需二次手术取出,增加了手术创伤,因此一些研究开始针对生物降解型载体,如纳米羟基磷灰石、磷酸钙、硫酸钙等。国内外的动物试验均证实了万古霉素纳米羟基磷灰石对耐MRSA慢性骨髓炎骨缺损的修复作用。临床上也有使用万古霉素磷酸钙治疗慢性骨髓炎的报道。国内开展了万古霉素硫酸钙治疗慢性骨髓炎的临床研究,结果均表明万古霉素硫酸钙对慢性骨髓炎的感染控制良好。
一种新型的可降解的缓释系统万古霉素微球体成为了目前研究的热点。Cevher等将万古霉素壳聚糖微球植入感染了MRSA的小鼠胫骨近端,观察其对于实验性骨髓炎的疗效,认为万古霉素壳聚糖微球体的植入比万古霉素静脉给药更加有效。Sayin等将万古霉素微球体植入骨移植物, 体内试验显示万古霉素微球体能在5周内稳定地保持抗菌的活性。国内第二和第三军医大学也开展了相关的研究。候天勇在动物试验中证实了万古霉素藻酸盐缓释微球局部长时间(21d)的抗菌疗效好,并且其远期的成骨情况良好。王文制备了万古霉素磁性壳聚糖微球, 和一般的万古霉素缓释系统不同的是,这种磁性的万古霉素微球不是植入给药,而是经静脉给药后在外部磁场的作用下到达靶向部位,在靶向部位万古霉素开始定量释放发挥抗菌作用。研究结果表明,利用万古霉素磁性壳聚糖微球,只需用到常规全身给药剂量的1/3就可较好地发挥万古霉素在骨部的抗感染作用。从目前的动物实验研究结果来看,万古霉素微球体似乎具有较好的应用前景,但还需要更多的临床研究证实。
3 展 望
万古霉素在临床应用已有50多年,是目前研究得最多的抗菌药物之一。虽然近年来国外出现了极少量对万古霉素中介和耐药的葡萄球菌,但在国内,万古霉素仍保持着对 MRS 100%的敏感性。综上所述,随着万古霉素给药方案研究的不断深入,根据其PK/PD的特点针对不同的病人选择合理的给药方式,将能在很大程度上提高临床的有效性, 并降低细菌耐药性的发生,使之继续成为人类对抗多重耐药革兰阳性菌感染的重要武器。
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