14、开发中的蒽环类抗肿瘤药：teloxantrone
[化学名]：Anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-one, 7,10-dihydroxy- 2-[2-[(2- hydroxyethyl)amino]ethyl]-5-[[2-methyl amino]ethyl]amino]-, dihydrochloride
[分子式]：C21H25N5O4.2HCl
[CAS]：91441-48-4
[相关CAS]：132937-88-3
[开发公司]：辉瑞公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国和加拿大，适应症为癌症）
[ATC分类]：蒽环类抗肿瘤药（L01D-B）
[给药途径]：静脉注射，每三周给药1次
[简介]：Teloxantrone [CI 937、DUP 937、moxantrazole、NSC 355644、PD 113309]是一种蒽环类抗肿瘤药，由辉瑞公司在美国和加拿大进行治疗癌症的II期临床试验，目前该药物开发进展比较缓慢。
[药代动力学]：teloxantrone的药代动力学为线性，大鼠单次给药teloxantrone 5mg/kg后，药物呈现广泛的组织分布、血浆清除迅速、药物通过肝外途径代谢[1]。 30名病人在冲击给药teloxantrone 3.6-25.2mg/m2后，AUC随给药剂量的增加而线性提高，清除率和给药剂量无关。主要药动学参数如下：CL=107ml×min-1×m-2；Vd=492L/m2；t1/2=3.78天。肾脏清除不是主要的清除途径[2]。 另一项I期临床试验发现， teloxantrone 0.55-16mg/m2 每周给药一次，清除率、半衰期和分布容积均为线性曲线，在每个剂量水平都观察到患者间的药动学参数存在差异[3]。
[毒性]：teloxantrone的肝毒性类似于其他anthracyclines和anthracenediones类抗肿瘤药。120名各种癌症患者接受teloxantrone 22mg/m2，静脉注射，每3周给药1次，中位给药次数为2次。最大耐受剂量为25.2mg/m2，剂量限制性的毒性反应为中性粒细胞减少。3-4级毒性反应包括粒细胞减少症(54%)、白细胞减少症(44%)、贫血(2.5%)、血小板减少症(0.8%)、恶心/呕吐(3%)、口腔炎(3%)、腹泻(2%)、胆红素血症(0.8%)和心绞痛 (0.8%)。28%的病人出现了1-2 级的脱发[4]。16名非小细胞肺癌患者接受teloxantrone 22或25mg/m2（静脉注射，每3周1次，给药4次）的治疗，不良反应包括1例伴有急性肺栓塞的一时性黑朦(amaurosis fugax)，7例轻到中度的恶心，6例食欲减退，5例脱发，1例体重减轻以及1例近端深静脉血栓。一位病人出现了严重的中性粒细胞减少症，但是没有出现发热性中性粒细胞减少症[5]。在另一项有38名恶性黑色素瘤患者参加的II 期临床试验中，3名患者出现了4级中性粒细胞减少症[6]。
[临床试验]：结直肠癌：17名之前未经过治疗的结直肠癌患者接受teloxantrone 22mg/m2（静脉注射，每周3次）的治疗，没有患者出现反应，但有8名患者病情稳定，中位持续时间为61天[7]。恶性黑色素瘤：teloxantrone似乎对黑色素瘤效果不佳，16名病人接受1-5个周期的治疗，只有1名患者出现了部分反应，持续了141天；5名患者病情稳定，中位持续时间为84天，其余的10名患者病情出现了发展[6]。非小细胞肺癌：teloxantrone对非小细胞肺癌也没有显示出显著的治疗优势，16名接受治疗的患者中有8名病情稳定，中位持续时间为72天[5]。
15、开发性中的肝癌治疗药物：Nolatrexed
[化学名]：3,4-Dihydro-2-amino-6-methyl-4-oxo-5-(4-pyridylthio)-quinazoline dihydrochloride monohydrate
[分子式]：C14H12N4OS.2HCl.H2O
[CAS]：152946-68-4
[相关CAS]：147149-76-6
[作用机理]：胸苷酸合成酶抑制剂，肝癌治疗药物。
[开发公司]：EXIMIAS公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床试验（加拿大、欧洲、南非和美国，适应症为肝细胞癌）
[ATC分类]：抗代谢物类抗癌药（L01B）
[给药方式]：静脉注射
[简介]：Nolatrexed [AG 337，nolatrexed dihydrochloride, ThymitaqR]是一种5-取代喹唑啉化合物，这是一种胸苷酸合成酶抑制剂，由原阿杰朗公司发现和开发。胸苷酸合成酶是体内胸苷酸前体唯一再生源，故在DNA复制和细胞生长过程中起着 关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要靶点之一。Nolatrexed是应用X-射线晶体学及计算机辅助药物设计技术得到的一个小分子喹唑啉衍生物，其结构本身被设计成可在胸苷酸合成酶中占有最大空间并能与胸苷酸合成酶的两个叶酸位置结合。该化合物与其它类似化合物的不同之处在于它的亲脂性和结构差异。和甲氨蝶呤不同，nolatrexed的亲脂性使其能够通过被动扩散进入细胞而不需某种细胞膜转运载体蛋白的帮助。由于细胞膜转运机制常参与细胞耐药性的发生，因此nolatrexed发生耐药的几率从理论上讲明显降低。该化合物没有谷氨酸侧链，故在细胞内不会发生聚谷氨酸化，因此有助于减少与这一代谢步骤相关的长期毒性。Nolatrexed是唯一的可穿透细胞膜的、不会发生聚谷氨酸化的胸苷酸合成酶抑制剂。Zarix公司于1998年12月获得该化合物世界范围的授权。Nolatrexed最初开发的适应症包括多种癌症，但现在Zarix公司集中在肝细胞癌的开发上。现在还没有药物获得FDA的批准专门用于肝细胞癌的治疗。2000年5月，FDA 给予该药物快速审批资格，适应症为无法切除的肝细胞癌。2000年9月，Zarix公司在美国和欧洲开始了关键性的III 期临床试验。2001年2月，加拿大卫生管理部门也批准在该国进行III期临床试验。2001年11月，Nolatrexed用于肝癌治疗的适应证还曾获得FDA授予的“罕见药”地位。2003年10月在欧盟也获得了罕见药资格。Zarix公司现已更名为EXIMIAS公司。
[药代动力学]：在13个实体瘤患者参加的临床试验中，当nolatrexed 的给药剂量为1350mg/m2时，其血药浓度可以达到10-15μg/ml，t1/2为134分钟，剂量和AUC的关系为线性[1]。在另一项I期临床试验中，15名实体瘤患者口服nolatrexed，药物吸收迅速，生物利用度>80%，终末半衰期为2-3h。nolatrexed 的药代动力学特性无论是口服还是静脉注射都是相似的[2]。9名儿童癌症患者参加的临床试验中，患儿接受nolatrexed 480或620mg/m2连续5天静脉输液，每隔4天进行一个疗程。稳态血药水平达到5-10μg/ml，平均AUC水平为49.5mg/ml/min。Nolatrexed在输液结束时迅速从血液中清除，t1/2为1.2-2.6h [3]。在一项32名患者参加的I 期临床试验中，患者静脉输液nolatrexed 96-1040mg/m2/day，药代动力学为非线性，半衰期为173分钟，18%的药物以原型形式从尿中排出[4]。食物影响：48名实体瘤患者进食后口服给药nolatrexed（剂量为800-900mg/m2/day），Cmax要明显小于空腹状态下给药（8.3μg/ml Vs 15.0μg/ml ），相应的中位tmax值分别为180min和45min。进食没有影响到AUC值。口服生物利用度为33-116%，中位值为89% [5]。
[毒性]：42名癌症患者参加的2项II 期临床试验中，最常见的不良反应为皮疹、黏膜炎、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和学血小板减少症。一名患者死于中性粒细胞减少症引起的败血症。病人连续5天静脉输液，起始剂量为795mg/m2/day，每3周进行一次[6] [7]。13名实体瘤患者参加的I 期临床试验中，患者24小时持续静脉输液，在1350 mg/m2剂量时，出现了2级注射位点局部毒性，这是剂量限制性不良反应。当剂量达到2.7g/m2时，出现了骨髓抑制毒性反应[1]。9名儿童患者参加的I 期临床试验中，480或620 mg/m2连续5天静脉给药，没有出现剂量限制性的不良反应，但2名患者出现了不良反应，包括黏膜炎、中性粒细胞减少症和血小板减少症[3]。I 期临床试验发现，口服和静脉给药nolatrexed 的不良反应发生情况类似。不良反应包括白细胞减少症、血小板减少症、贫血、粒细胞减少、淋巴细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮疹。根据I 期临床试验的结果，II 期临床试验的推荐剂量为800mg/m 2/day[5]。
[药物相互作用]：nolatrexed和紫杉醇联合给药，紫杉醇的清除率降低， Nolatrexed为120小时静脉输液，紫杉醇为3小时静脉输液。体外研究显示，nolatrexed和紫杉醇联合给药时具有协同作用，而且紫杉醇转化为6-羟基代谢物的过程被抑制[8]。
[临床试验]：肝细胞癌：48名患者给药nolatrexed或阿霉素，两个治疗组都没有出现部分反应。但nolatrexed 组9名患者病情稳定，病情稳定时间的中位值为147天；而阿霉素组只有2名患者病情稳定，病情稳定时间的中位值为104天。病情出现发展的时间分别为47.5天和43天[9]。一项随机III期临床试验正在进行中，这项试验称为ETHECC试验，在美国、加拿大、欧洲和南非近70个临床中心进行，该试验主要比较nolatrexed 和阿霉素的疗效差异，适应症为无法手术的肝癌。Nolatrexed也是唯一的处于III期临床的用于无法手术的肝癌的药物。
[肝癌治疗药物市场动态]：目前正在开发一些肝癌治疗药物虽仍无法起到治愈作用，但如果这些药物能够显现具有提高患者存活时间、或者改善患者生活质量的益处亦能获得商业成功。在这方面，礼来公司的吉西他滨（gemcitabine）已成为一种商业开发的成功模式。吉西他滨于1996年首次上市用于治疗晚期胰腺癌。但吉西他滨治疗胰腺癌事实上并存活率益处，其真正的市场卖点在于能够改善患者的生活质量、包括疼痛表现键指标。凭借这一特性，吉西他滨现已被用作进行性胰腺癌标准治疗药物，而用于此适应证产生的世界销售额也自1996年时的0.64亿美元升至2002年时的3.9亿美元。而今肝癌治疗药物现状及其市场与当初胰腺癌情况颇为相似，所以Dataonitor公司最近已经指出，如在2005年前后出现正式获准肝癌治疗药物，其市场就将从2002年时的0.70亿美元猛增到2010年时的2.86亿美元以上。
16、核苷类似物类抗肿瘤药：CS 682
[化学名]：2'-Cyano-2'-deoxy-N4-hexadecanoyl-1-(beta-D-ribofuranosyl)cytosine
[分子式]：C26H42N4O5
[CAS]：151823-14-2
[开发公司]：三共公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国，适应症为实体瘤）
[ATC分类]：抗代谢物（L01B）
[给药途径]：口服
[简介]：CS 682是一种CNDAC类似物，具有抗肿瘤作用。由三共公司、日本金泽大学和北海道大学发现，现由三共公司进行开发。CS 682对多种实体瘤细胞系及P388细胞系具有广谱抗肿瘤活性。该产品在美国处于II期临床开发阶段。
[不良反应]：21名参加I 期临床试验的实体瘤患者对CS 682的耐受性良好,不良反应均为1或2级。包括：低热（15例）、恶心（11例）、食欲减退（5例）、呕吐（5例）和皮肤干燥/瘙痒（5例）、腹泻、多汗和肌肉不适（各有4例）。参加该项试验的患者接受CS 682 1-17.5mg/m2/day剂量的给药，每周5天，持续4周[1]。另一项试验中，16名接受CS 682 1.5-50 mg/m2/day剂量给药的患者，没有出现NCI CTC 3-4级的毒性反应[2]。
[药效学]：作用机制：CS 682在肿瘤细胞内转化为CNDACTP，引起DNA链的断裂，抑制DNA多聚酶以及抑制链延伸反应的终止[3]。临床前研究：CS 682 对13种人肿瘤细胞系中的9种抗肿瘤活性都要强于CNDAC。CS 682 50mg/kg/day腹腔内注射，可以将P388白血病小鼠和M5076实体瘤小鼠的生存期延长189%。而400 mg/kg/day剂量的CNDAC才可达到相同的效果。CS 682每3天给药1次，给药6次，可以使小鼠M5076肿瘤生长抑制99.2%[4]。裸鼠接种35种人类肿瘤细胞系，CS 682每周5次给药，给药6周，或每3天给药一次，给药6次，CS 682的给药对其中33种肿瘤细胞系都有抗肿瘤活性。4个胃癌细胞系、1个肺癌细胞系、1个肝癌细胞系和3个乳腺癌细胞系出现了完全消退，总的反应率达到94.4%。在人类肿瘤移植物动物模型实验中，CS682的抗肿瘤活性要强于其他药物，包括氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨和顺铂。阿糖胞苷耐药性细胞系出现了交叉耐药性[Ref: 800537514].
[临床试验]：实体瘤：在一项有21名实体瘤患者参加的I 期临床试验中，阶段性分析结果表明没有患者获得客观反应。有2名患者病情稳定时间达到24周。参加试验的所有患者之前都接受过化疗，12名患者还接受过放射治疗[1]。
17、PEG化的紫杉醇：ABI 007
[简介]：
紫杉醇是治疗乳腺癌的一种重要的药物，但该药物在水中非常难溶，因此在静脉注射前必须用一种特定的溶剂（cremophor）进行溶解。但是许多紫杉醇相关的不良反应并不只是因为药物本身，相当一部分是由溶剂引起。Cremophor和超敏反应有关，为避免这种反应，病人需要同时给药糖皮质激素。而且Cremophor的使用限制了药物对肿瘤的穿透力，因为Cremophor把紫杉醇包被在小微粒内。ABI 007使用了一种专利工艺，将紫杉醇和人白蛋白结合，并形成一种稳定的纳米颗粒，颗粒只有红细胞体积的1%，当以这种方式给药时，紫杉醇可以迅速被人体利用。应用接种人MX-1肿瘤的裸鼠所作的研究发现，ABI 007在缩小肿瘤体积方面比通常所用的紫杉醇更有效，而且肿瘤穿透能力显著增强。治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验也证实，患者对ABI 007的反应率在40%（175mg/m2，每3周1次）到48%（300mg/m2，每3周1次）之间。重要得是，尽管没有同时给药糖皮质激素，患者也没有发生超敏反应。随着剂量的提高，反应率也得到提高，这一结果暗示ABI 007可能存在剂量效应关系，这是普通的紫杉醇所不具备的。
[临床试验数据]:
将ABI 007和cremophor紫杉醇进行直接比较的“head-to-head”Ⅲ期临床试验获得了阳性结果，这也是开发公司向FDA提交新药申请的依据。
这项试验有454名转移性乳腺癌患者参加，229名进入ABI 007组，其他进入标准紫杉醇组。两组患者的平均年龄分别为53岁和52岁。大部分患者之间接受过化疗，42%的患者接受过1种化疗方案，17-18%的患者接受过两种以上化疗方案的治疗。参加试验的患者不包含之前接受过含紫杉醇化疗方案治疗的患者。
疗效提高：无论是通过研究者的评价还是独立的放射学评价，ABI 007组总得反应率都要显著高于标准紫杉醇组。而且，ABI 007组试验的第二终点（出现肿瘤发展的时间）也要显著长于标准紫杉醇组（26.9周Vs16.1周，p=0.029）
毒性降低：ABI 007的耐受性显著提高，ABI 007组患者接受的活性药物剂量较标准紫杉醇组更大，而中性粒细胞减少症的发生率却显著少于标准紫杉醇组。见表2。
尽管ABI 007治疗组的病人没有常规接受糖皮质激素治疗，他们超敏反应的发生率和标准紫杉醇组类似。标准紫杉醇组3级超敏反应的发生率为1%，而ABI 007组2级超敏反应的发生率小于1%。潮红是超敏反应的表现之一，这一不良反应的发生率ABI 007组也要显著低于标准紫杉醇组。3级或4级血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症发热的发生率两个组都比较低，两个组之间没有存在显著差异。疲乏、肌肉痛和水肿的发生率两个组间也没有显著差异。
ABI 007治疗组的病人发生外周神经病理性反应的比例要高于标准紫杉醇组，考虑到ABI 007治疗组患者接受的紫杉醇的剂量要高于标准紫杉醇组，这一结果并不令人意外。所幸的是，ABI 007治疗组患者恢复的时间要快于标准紫杉醇组，而且通过调整剂量可以解决这个问题。标准紫杉醇组外周神经病理反应恢复慢的原因可能由于Cremophor，因为这种溶剂可能引起结构性的神经纤维损伤，恢复起来慢。而只是由于紫杉醇而引起的神经病理反应恢复快。
研究人员认为ABI 007的优势包括如下几个方面：静脉输液时间短、无需进行预防性的糖皮质激素治疗、更高得总体反应率、出现肿瘤发展的时间更长、尽管剂量高中性粒细胞减少症的发生率低、可控制的外周神经病理性反应。试验中采用的给药方案还有改进的余地，但只有等到试验全部分析结果得到后才能考虑。
表1：疗效评价：
所有病人 一线治疗病人
ABI 007(n=229) Paclitaxel(n=225) ABI 007(n=97) Paclitaxel(n=89)
总的反应率（% 病人（95% 置信区间））
研究人员评价 33*（27-39） 19（14-24） 42**（32-52） 27（18-36）
独立的放射学评价 21***（16-27） 10（6-14） 29**（20-38） 14（6-21）
* p<0.001 ** p<0.05 ***p<0.01
总的反应率为“完全反应+部分反应”表2：不良反应评价：
ABI 007（n=229） Paclitaxel（n=225）
中性粒细胞减少症
3级 25 31
4级 9 22
超敏反应
2级 <1 0
3级 0 1
潮红
2级 <1 5
感觉系统神经病理反应
2级 20 10
3级 10 2
4级 0 0
呕吐
2级 4 4
3级 3 1
4级 <1 0
18、抗肿瘤药物：左亚叶酸钙（Calcium levofolinate）
[化学名]：N-[4-[2-Amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6(S)- ylmethylamino]benzoyl]-L-glutamic acid calcium
[分子式]：C20H21N7O7.Ca
[CAS]：80433-71-2
[开发公司]：惠氏公司/ Immunex公司
[开发阶段]：上市（美国，适应症为贫血、化学保护及结直肠癌）；上市（英国，适应症为化学保护）；待批（日本，适应症为结直肠癌和肾癌）。
[给药途径]：静脉注射和口服
[ATC分类]：叶酸及其衍生物（B03B-B）/抗肿瘤治疗减毒剂（V03A-F）
[药代动力学]：口服生物利用度：74.3%；Tmax：2.1-2.2h；Vd：0.74；CL：7.2
[简介]：左亚叶酸钙（Calcium levofolinate）是一种叶酸衍生物亚叶酸钙（calcium folinate）的具有药理学活性的L-光学异构体。亚叶酸钙用于增强5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性。研究发现亚叶酸钙几乎所有的药理学活性都存在于L-光学异构体。左亚叶酸钙原由American Cyanamid公司开发，后该公司并入惠氏公司。该药已经由Immunex公司在美国上市，由惠氏大药厂在英国上市。主要用于治疗骨肉瘤经大剂量甲氨蝶呤治疗后与叶酸拮抗相关的症状。该药物还可用来治疗叶酸缺乏引起的巨细胞贫血，也可和氟尿嘧啶联合使用来延长进展期结肠癌患者的生存期或缓解症状。日本的中央药物理事委员会(CPAC) 已经推荐该药物用于治疗肾癌和结肠癌。尽管还没有获得FDA的批准，左亚叶酸钙已经在实践中和甲氨蝶呤或氟尿嘧啶联合使用来治疗其他类型的恶心肿瘤，常常作为多药联合治疗方案的一员使用。惠氏公司似乎已经停止开发左亚叶酸钙用于头颈癌、乳腺癌和结直肠癌的治疗。
[不良反应]：进展期头颈癌病人接受雷替曲塞+顺铂+氟尿嘧啶+左亚叶酸钙的联合治疗，53%的病人出现了4级中性粒细胞减少症，但没有发热性中性粒细胞减少症的病例。完全的血液学恢复时间的中位值为3天[1]。
[临床试验]：结直肠癌：左亚叶酸钙+伊立替康+氟尿嘧啶对进展期转移性结直肠癌患者进行联合治疗，29%的病人获得部分反应。34%的病人病情稳定[2]。52名之前已接受化疗的结直肠癌患者进行左亚叶酸钙+奥沙利铂+雷替曲塞+氟尿嘧啶联合治疗，12名（23%）患者获得反应，中位生存时间为51周，1年存活率为44%[3]。头颈癌：局部进展期头颈癌患者接受雷替曲塞+顺铂+氟尿嘧啶+左亚叶酸钙的联合治疗。反应率为67%，完全反应率为20%。最高剂量组的15名患者全部对治疗有反应[1]。
19、开发中的肝癌治疗药物：氯法齐明
[英文化学名]：N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-3-((1-met- hylethyl)imino)-2-phenazinamine
[中文化学名]：10-（对-氯苯基）-2,10-二氢-3-（对-氯苯氨基）-2-异丙亚氨基吩嗪
[分子式]：C27H22C12N4
[分子量]：473.40
[CAS号]：2030-63-9
[作用机理]：磷酯酶A2抑制剂/ATPase/P-糖蛋白抑制剂，细胞生长抑制剂，化疗增敏剂，抗肿瘤药物。
[开发公司（单位）]：南非Pretoria大学
[开发阶段]：上市（适应症为麻疯病）；Ⅲ期临床试验（适应症为克隆氏病）；II期临床试验（适应症为肝癌）
[ATC分类]:麻疯病治疗药物(J04B)/其他类抗肿瘤药(L01X-X)
[给药方式]:口服
[简介]:氯法齐明[B663]是一种riminophenazine类化合物，通过抑制ATPase、P-糖蛋白和磷酯酶A发挥作用。该药物已经上市多年，用于治疗麻疯病，包括氯苯砜耐药的结节性麻疯病。该化合物同时具有抗肿瘤效果，这是目前研究的热点。目前南非的Pretoria大学正在进行利用该药物治疗肝癌的II期临床试验。其它适应症还有克隆氏病，目前正在澳大利亚进行针对该适应症的III期临床试验。
[药代动力学]:麻疯病人口服氯法齐明的生物利用度为45-62%，在剂量为100和300mg/day的剂量下，平均血清浓度为0.7到1.0μg/ml。该化合物在体内的滞留时间长，1次给药后的半衰期达到10多天，反复给药后半衰期长达2-3个月。化合物主要通过尿液和粪便/胆汁途径排出体外。少量化合物通过唾液、皮脂和汗液途径排出体外。该化合物高度脂溶性，倾向于在脂肪组织沉积。
[不良反应]:氯法齐明在不超过100mg/day的剂量时仍可以耐受性良好，但应用大剂量进行几周的治疗，75-100%的患者会出现色素沉着。其他不良反应包括恶心、呕吐、胃肠道无法耐受、眼干和剂量依赖性的溶血性贫血（比较罕见）。29名肝细胞癌患者参加的临床试验中不良反应的发生情况为：湿疹性皮疹（1例）、心悸（1例）、严重色素沉着（3例）。患者的给药方式为氯法齐明每日600mg给药2周，随后剂量调整为每日400[1]。
[药效学]:临床前研究：氯法齐明和B669（另外一种riminophenazine类化合物）对7个培养细胞系（其中包括4个人癌细胞系）都有细胞毒作用，而顺铂、博莱霉素和甲氨蝶呤只是分别对6、3和1号培养细胞系有细胞毒作用。B669的细胞毒活性比氯法齐明更强[2]。对于人咽部鳞状细胞癌培养细胞系，氯法齐明和B669都能以剂量依赖的方式提高细胞的磷酯酶A的活性（通过溶血卵磷脂释放的增加进行测量）。此外，这两种化合物都能以剂量依赖的方式抑制Na+/K+ ATPase的活性。该效应可以被磷酯中和物质，如α-维生素E和磷酯酶B所阻断。实验表明，riminophenazines类化合物的抗增殖活性可能是由于磷酯介导的Na+/K+ ATPase的抑制作用而实现[3]。氯法齐明和B669(30mg/kg/day)对benzo[a]pyrene诱导的小鼠肉瘤模型有抗肿瘤活性，可以减少肿瘤的数量和大小。但是，只有B669才获得了统计学显著性结果。氯法齐明和B669也可以抑制DMBA 诱导的大鼠乳腺肿瘤的生长。和对照组相比，治疗组动物的瘤体有明显的缩小，但只有B669处理组的结果有统计学的显著性。两种化合物处理正常小鼠4周，最高剂量达到60mg/kg/day，没有观察到血液学毒性[4]。氯法齐明和B669对于P –糖蛋白阳性的多药耐药细胞系H69/LX4的活性和环孢素A相当，后者是一种可以逆转P –糖蛋白相关的多药耐药状态的化合物。氯法齐明、B669和环孢素A三种化合物都可以逆转细胞系的多药耐药性，在上述三种药物处理后的细胞内出现了长春花碱明显的蓄积[5]。
[临床试验]：南非Witwatersrand大学研究人员1998年发表的一项临床研究结果如下：30名肝细胞癌患者（其中25名为无法切除，5名为转移）接受氯法齐明口服，剂量为600mg/天，治疗2周，随后剂量减为400mg/天，直到病情发展或死亡。结果3名患者出现反应（1名患者为软组织转移患者，另2名为局部转移患者）。13名患者病情稳定时间最长达到20周，中位生存时间为13周。研究人员认为，尽管只有3名患者出现客观反应，但有13名患者病情稳定时间达到20周，表明氯法齐明或其他riminophenazine类化合物对肝细胞癌有一定应用价值[6]。另一项由南非Pretoria大学的研究人员进行的临床研究结果如下：28名肝细胞癌患者进行氯法齐明和阿霉素联合治疗，没有患者出现完全或部分反应。9名患者病情稳定，中位生存时间为7周。毒性属轻度。氯法齐明引起的不良反应为色素沉着，白细胞减少、恶心、呕吐和粘膜炎被认为和阿霉素有关[7]。
20、开发中的抗肿瘤药：Pemetrexed
[化学名]：Glutamic acid, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4- 8 oxo-1H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-, disodium salt, heptahydrate.
[分子量]：597.49
[分子式]：C20H19N5Na2O6•7H2O
[结构式]：
[作用机制]：胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，抗代谢类抗癌药。
[CAS]：150399-23-8
[开发公司]：礼来公司
[开发阶段]：批准[美国，适应症为恶性胸膜间皮瘤（和顺铂联用）]；申报（美国，适应症为非小细胞肺癌）；Ⅲ期临床（美国，适应症为乳腺癌和结肠癌）；Ⅱ期临床（美国、英国、加拿大、西班牙等多个国家，适应症为乳腺癌、结肠癌、膀胱癌等多种实体肿瘤。
[给药途径]：静脉注射
[ATC分类]：嘧啶类似物（L01B-C）
[不良反应]：贫血、厌食、转氨酶升高、疲乏、粒细胞减少症、骨髓抑制、恶心、皮肤刺激、血小板减少症等。
[简介]：Pemetrexed [Alimta TM, LY 231514, MTA, multitargeted antifolate, pemetrexed disodium]是一种胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，由礼来公司作为抗代谢类抗癌药进行开发。该药物的化学结构和洛美曲索（Lometrexol）类似，但作用机制却不同。该化合物已经进入治疗非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的III期临床试验。在各国进行的临床试验所针对的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤。
[药代动力学]：Pemetrexed在0.2-700mg/m2剂量范围内为线性药代动力学。Pemetrexed 显示了多室模型，具有快速分布和清除相，蛋白结合率大约为80%。Pemetrexed的分布容积小，为5.63-8.25 l/m2，表明其组织分布有限。药物迅速从血浆中清除，平均t1/2为2-3h。从尿中清除迅速，在24小时内可以从尿中回收70-90%原型化合物。一项I 期临床试验评价了顺铂对pemetrexed药代动力学的影响。实体瘤病人每3周在第1天或第2天接受顺铂60-100mg/m2/day的给药，同时在第1天接受pemetrxed 300-600mg/m2/day的给药。无论在第1天或第2天给药顺铂，都不会影响pemetrexed 的药代动力学。Pemetrexed的清除也和肾功能不相关。pemetrexed 600mg/m2 和顺铂同时给药，pemetrexed 的Cmax、AUC 0-∞和t1/2分别为83.1μg/ml、158μg×h×ml-1和3.6h。一项群体药代动力学试验表明CLCR、体重、转氨酶和叶酸缺乏都可以显著影响pemetrexed的清除。性别和体重影响中央容积和体表面积，白蛋白水平则影响外周容积。患者间的CL、中央容积和外周容积的变异度分别为19.6%、15.6%和21.7%。
[临床试验]：膀胱癌：23名未经治疗的转移性膀胱癌患者接受pemetrexed 600mg/m2/day输液给药（前6名患者）或500mg/m2/day给药(后来募集的患者)，每3周给药一次。结果7名患者获得部分反应，5名患者病情稳定，7名患者病情有了发展。有反应的患者反应持续时间为1.5-8个月。
乳腺癌：一项治疗转移性乳腺癌的II期临床试验阶段性报告显示，5/22病人获得了客观反应，包括有1名患者获得了完全反应。有反应的患者都是肝或肺转移患者，之前都接受了表阿霉素（Epirubicin）、紫杉醇、氟尿嘧啶等化疗药物的治疗。结肠癌：41名IV期转移性结直肠癌患者接受premetrexed注射治疗(起始剂量为 600mg/m2)，17患者接受了评价（另24名患者继续进行试验），其中1名患者获得完全反应，3名患者获得部分反应，7名患者病情稳定。来自于加拿大的II 期临床试验数据显示，29名接受评价的结肠癌患者分别有1名、4名和14名患者获得了完全反应、部分反应和病情稳定。反应的中位持续时间为4.3个月，病情发展的中位时间为3.3个月。所有患者总的生存时间为15.1个月。非小细胞肺癌：33名未经治疗的非小细胞肺癌患者接受pemetrexed治疗，33名接受评价的患者有7名患者获得了部分反应，15名患者病情稳定，6名IIIB期病人有4名获得了部分反应，而24名IV期患者有3名获得了部分反应。中位反应持续时间为4.3个月。
[最新开发动态]：Pemetrexed 2004年4月获得FDA批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的胸膜间皮瘤患者。在5月1日的《肿瘤学临床杂志》（Journal of Clinical Oncology）中公布的 临床试验结果表明：和Taxotere (docetaxel，目前非小细胞肺癌标准二线药物)相比，Alimta (pemetrexed)表现出相近的病人生存率效果，但是安全性更好。目前，Taxotere是唯一一种被美国批准的治疗非小细胞肺癌的二线药物。和支持性医护相比，此药物能够使病人生存期平均延长数月，但是此药会引起严重副作用，包括脱发和血相关毒性，包括嗜中性白血球减少症，而白细胞数量下降会引起感染和发烧，因此需要住院。试验的新结果发现，每3周进行一次10到15分钟的Alimta注射治疗，能够产生和Taxotere相当的生存期效果（生存期中位值分别为8.3个月和7.9个月），但是副作用更少。礼来公司已经向美国FDA提交Alimta作为非小细胞肺癌二线药物的新药申请。
21、小分子Raf激酶抑制剂：Bay-43-9006
[化学名]：4-[4-[3-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ureido]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
[分子式]：C21H16ClF3N4O4
[分子量]：464.8294
[CAS]：284461-73-0
[EN]：301618
[作用机制]：小分子Raf激酶抑制剂，抗癌药物。
[开发公司]：ONYX制药公司/拜耳制药公司
[开发阶段]：报批（美国，适应症为转移性肾细胞癌）
[简介]：Ras/Raf/MEK通路是调节细胞生长与增殖的重要信号传导通路。该信号传导通路的激活可以引起从细胞表面到细胞核内一系列级联反应事件，最终导致特定基因的激活并引起细胞增殖、凋亡或分化等不同的细胞行为。Raf是色氨酸/丝氨酸蛋白酶，是Ras的下游效应因子。Raf激活后可继续激活MEK1和MEK2激酶，后者再磷酸化ERK1和ERK2激酶，ERK1和ERK2移位入细胞核，调节基因转录。Raf激酶被认为是治疗增殖性疾病（如癌症）药物潜在的，很有吸引力的靶点。几类Raf激酶小分子抑制剂已经被开发出来，通过药物化学定向合成技术以及组合化学技术找到了一类双芳香基尿素类化合物，然后应用高通量筛选技术筛选了20万个候选化合物，最后找到了Bay-43-9006，这是具有口服Raf激酶抑制活性的小分子双芳香基尿素类化合物，体外研究发现对多种人肿瘤细胞系和动物肿瘤移植模型都有抗瘤活性，而且Ⅰ期临床试验也证实该化合物有着很好的临床有效性。目前ONYX制药公司和拜耳公司联合开发该药。两家公司在2000年5月在美国提交了新药临床试验申请。之前已经在德国进行了I期临床试验。
[最新开发动态]：两公司2004年4月初宣布BAY 43-9006已经被美国FDA授予快速审批资格，适应症为转移性肾细胞癌或进展期肾癌。快速审批主要针对那些治疗严重威胁生命疾病，而目前又没有很好效果的药物。获得这种资格，开发公司可以滚动式地提交申请材料，FDA接到申请材料后即开始审评过程而不必等所有资料都齐备后再进行审评。
22、肿瘤血管生成抑制剂：2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol）
[化学名]：(17beta)-2-methoxyestra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol
[分子式]：C19H26O3
[CAS号]：000362-07-2
[EN]：279172
[分子量]：302.4114
[作用机制]：血管生成抑制剂/细胞凋亡诱导剂，抗肿瘤药物。
[开发公司]：EntreMed公司，安万特公司, 眼力健公司获得部分适应症授权。
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国，适应症为癌症（前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等））；临床前研究（美国，适应症为老年黄斑变性）
[专利持有者]：美国波士顿儿童医院
[简介]：2-甲氧雌二醇是一种强效抗癌药物，现在正在进行治疗多种癌症的Ⅰ或Ⅱ期临床试验。2-甲氧雌二醇是雌二醇的天然代谢产物，但是对雌激素受体并没有激动作用。2-甲氧雌二醇同时具有抑制肿瘤生长和抑制血管生成作用。因此，该化合物同时作用于肿瘤本身和肿瘤的血供，兼具化疗药物和血管生成抑制剂的作用。该化合物还有抑制肿瘤转移扩散的作用，在肿瘤治疗方面有着很大的潜力。早期进行的Ⅰ和Ⅱ期临床试验表明2-甲氧雌二醇有着很好的安全性特性，和其他抗肿瘤药物联合使用还有协同作用。该化合物生物利用度低的缺点相信也会很快的解决。雌二醇通过羟化随后通过甲基化即形成2-甲氧雌二醇，2-甲氧雌二醇通过3种机制来抑制肿瘤生长：第一是抑制肿瘤细胞增殖；第二是诱导肿瘤细胞凋亡；第三是降低肿瘤的血供。但是该化合物具体的作用机制还不明了，研究表明2-甲氧雌二醇对雌激素受体的亲合性低，而且雌激素受体拮抗剂对2-甲氧雌二醇的作用也没有影响，表明2-甲氧雌二醇似乎并不是通过雌激素受体通路来起作用。
[商业背景]：2-甲氧雌二醇由EntreMed公司和安万特公司联合开发，目前正在进行每日口服2-甲氧雌二醇和每周给药的多西他赛联合使用治疗激素抵抗性前列腺癌的II期临床试验。FDA已经授予该药物治疗多发性骨髓瘤的罕见药资格。用于评价该药物治疗进展期乳腺癌患者安全性的I期临床试验早在2000年3月就在美国印地安那大学启动。第二项I期临床试验评价该药物和多西他赛联合治疗进展期乳腺癌的安全性以及确定最佳剂，于2000年9月也在印地安那大学启动。2-甲氧雌二醇最初由哈佛医学院儿童医院的科学家发现，其后EntreMed公司获得了独占的世界范围的商业授权。美国国立癌症研究所和EntreMed公司联合进行了临床前和初期临床开发工作。EntreMed公司和眼力健公司也签定了合作协议，后者获得了应用该药物治疗老年相关黄斑变性的独占性世界范围授权。EntreMed公司由此获得了4100万美元的授权费。眼力健公司还将考察使用Oculex公司的专利药物输送技术将该药直接给药到眼底的效果。
[临床试验]：临床前研究显示2-甲氧雌二醇口服具有活性，而且毒性很低。小鼠给药2-甲氧雌二醇可以抑制肺和胰腺癌的转移，引起原发肿瘤的消退，多次给药后没有观察到耐药性。早期乳腺癌患者进行的I 期临床试验也表明该化合物耐受性良好。在2002年美国新奥尔良举行的第38届临床肿瘤协会年会上公布了一项最新II期临床试验结果。在这项随机、双盲II 期临床试验中，33名激素抵抗性前列腺癌患者接受2个剂量（400和1200mg/day）的2-甲氧雌二醇给药，药代动力学研究发现400mg/day剂量组患者在第1天和第28天的平均Cmax值分别为2.2和5.5ng/mL，1200 mg/day剂量组相应的值分别为2.6和9.6ng/mL。患者的PSA 水平稳定或有了降低，血管内皮生长因子的水平也有降低。两个剂量组之前的生物利用度没有显著差异，表明该剂型吸收有限。在28天的服药周期中，稳态浓度在第8天达到。研究表明2-甲氧雌二醇在第17位的氧化使80-95%的原形物代谢，该代谢产物的活性不及2-甲氧雌二醇的十分之一。22名接受评价的病人中有3人出现AST和ALT水平的升高，升高在给药3-5周后出现，但在停药后迅速回复到正常水平。血浆2-甲氧雌二醇浓度和肝功能异常之间没有相关性。患者没有出现4级毒性反应。在该试验中发现2-甲氧雌二醇生物利用度比较低，血浆化合物浓度比期望的要低得多，但尽管如此仍然观察到了药物的抗肿瘤作用。除了前列腺癌外，该药还在进行治疗多发性骨髓瘤的II期临床试验。
[开发历史]：
2002年1月：EntreMed公司和眼力健公司签定合作协议，开始治疗老年黄斑变性临床前研究。
2001年8月：授予治疗多发性骨髓瘤罕见药资格。
2001年2月：在美国开始治疗前列腺癌II 期临床试验。
2000年12月：在美国开始治疗多发性骨髓瘤II期临床试验。
2000年3月：在美国开始进行治疗乳腺癌I 期临床试验。NOV 1999: Available for 1999年4月：和美国国立癌症研究所签定合作协议。
1997年1月：在美国开始进行临床前研究。
23、肿瘤免疫治疗药物：FLT-3配体
[开发公司]：Immunex公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国，适应症为化学保护、恶性黑色素瘤、骨髓抑制、非何杰金氏病、干细胞动员和前列腺癌）。
[ATC分类]：其它类血液系统药物（B06A）/细胞因子及免疫调节剂（L03A）
[给药途径]：注射
[简介]：Immunex正在开发重组FLT-3配体[flt3 l, FLT3-L, MobistaTM]，该药物用于治疗癌症、血液系统疾病、骨髓抑制以及用于干细胞动员。重组FLT-3配体是flt-3/flk-2酪氨酸激酶受体的配体的重组形式。在美国，重组FLT-3配体在1999年已经完成治疗前列腺癌、黑色素瘤和非何杰金氏淋巴瘤的II期临床试验，用于干细胞动员的II期临床试验也于1999年完成。FLT-3配体和CD40配体相结合进行联合治疗对实体瘤也有治疗价值。FLT-3配体还可刺激树突细胞生长，因此可以作为树突细胞疫苗的佐剂。Immunex给予ImClone Systems公司在美国和加拿大使用FLT-3配体刺激干细胞扩增的非独占性授权以及销售FLT-3配体的独占性授权，作为交换，Immunex公司获得了利用flt-3/flk-2受体（ImClone Systems公司的产品）生产FLT-3配体的独占性授权。Immunex公司正在寻求将该药物应用到以树突细胞为基础的免疫治疗领域的合作伙伴。
[不良反应]：一项随机、双盲试验中，72名健康志愿者对FLT-3配体+GM-CSF或G-CSF的联合给药耐受性良好[1]。在另一项临床试验中，20名健康志愿者每日注射FLT-3配体10-100μg/kg，注射14天，受试者的耐受性良好，注射位点反应和淋巴结增大是与治疗相关的不良反应。没有肥大细胞刺激的迹象，后者可引起过敏反应[2]。31名患者接受FLT-3配体治疗，主要的不良反应事件如下：注射位点反应(n=22；71%)、虚弱(n=11；36%)、皮疹(n=9；29%)、腹泻(n=7；23%)、外周水肿(n=6；19%)、疼痛(n=6；19%)和遗尿(n=5；16%)。5名患者发生了7种3级不良反应，分别为血尿、虚弱、深静脉血栓、肾结石、脑梗塞和房颤[3]。
[药效学]：临床前研究：和对照相比，FLT-3配体可以显著抑制小鼠B16黑色素瘤的生长[4]。62%的应用FLT-3配体和CD40配体联合给药的小鼠排斥 B10.2纤维肉瘤的生长。25%的应用FLT-3配体单独给药的小鼠排斥肿瘤的生长，而使用CD40配体单独给药的小鼠不能排斥肿瘤的生长。但在另一种肿瘤模型（87 纤维肉瘤）结果略有差异。该肿瘤模型中，50%的使用FLT-3配体和CD40配体联合给药的小鼠排斥肿瘤的生长，而应用FLT-3配体单独给药，排斥肿瘤生长的小鼠比例为10%[5]。FLT-3配体对于小鼠C3肝脏肿瘤具有强效抗肿瘤活性，这种活性由自然杀伤细胞介导，和白介素-12联合使用可以使活性增强[6]。放射治疗后给药FLT-3配体可以显著减少小鼠Lewis 肺癌的转移（和放射治疗单独应用相比）。这种序贯联合治疗方式也可以显著提高荷瘤C57B1/6小鼠的存活率。FLT-3配体单独给药虽然可以延缓肿瘤的生长，但小鼠最终还是发生了肿瘤发展。联合治疗没有改善免疫缺陷小鼠的生存率，表明T 细胞在治疗中的重要作用[7]。FLT-3配体每日一次注射（10μg）可以动员小鼠的血前体细胞进入外周血。外周血中淋巴细胞、粒细胞和单核细胞的数量都有了提高。集落形成单位、红细胞、巨核细胞的数量也有了提高[8]。
临床药效学：72志愿者进行 FLT-3配体+GM-CSF或G-CSF联合给药，受试者外周血中前体细胞和功能树突细胞的数量提高，而且水平可以维持[1]。在I期临床试验中，20名健康志愿者每日皮下注射FLT-3配体10-100μg/kg，注射14天。第15天时受试者外周血树突细胞水平平均提高了30倍。CD34细胞水平提高了20倍。循环中粒细胞-巨噬细胞集落形成单位的数量平均提高了80倍[2]。
[临床试验]：前列腺癌：在经过FLT-3配体治疗后，6/31的激素抵抗性前列腺癌患者的PSA降低，5名患者PSA 水平的提高<=25%。5名患者因病情发展退出了试验[3]。
24、癌症骨转移靶向治疗药物：STR
[化学名]：Holmium-166 1, 4, 7, 10-tetraazcyclododecane-1, 4, 7, 10-tetramethylenephosphonate
[开发公司]：NeoRx公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床（适应症为多发性骨髓瘤自体干细胞移植）；Ⅱ期临床（适应症为乳腺癌骨转移）。
[给药途径]：注射
[简介及开发动态]：NeoRx公司8月8日宣布已经向FDA提交了新药临床申请，所考察的是一种处于II期临床试验阶段的靶向放射治疗药物STR（骨骼靶向放射治疗），参加试验的是乳腺癌骨转移的病人。STR又称为166Ho-DOTMP，化学名为Holmium-166 1, 4, 7, 10-tetraazcyclododecane-1, 4, 7, 10-tetramethylenephosphonate。这是一种新型癌症治疗药物，由一种骨骼靶向分子DOTMP 和放射性同位素166钬（holmium-166）组成稳定的复合物，当注射入血液后，STR迅速和骨矿物质结合，放射出短距离，高强度的放射线，杀死骨骼组织和骨髓中的癌细胞。没有结合到骨组织的STR迅速从体内清除。STR主要用于自体血干细胞移植。NeoRx 公司目前正在进行STR 治疗多发性骨髓瘤的III期关键性临床试验。
休斯敦安德森癌症研究中心的研究人员已经进行了一项小的I 期剂量渐升临床试验。参加的是6名IV期乳腺癌骨转移病人。6名患者注射STR后进行自体干细胞移植，2名患者仍然存活，移植后5年病情仍未出现发展。其它4名患者病情发展的中位时间为220天（92-370天）。这4名病人在其他组织出现了病情复发，而不是骨组织。值得注意的是，这些病人仅仅使用了STR，而没有进行大剂量的化疗，而自体干细胞移植一般需要大剂量化疗将癌细胞和骨髓细胞完全杀死。考虑到STR很好的急性耐受性特点，该药物可能代表了一种更能被患者和医生接受的自体干细胞移植预处理方法。
在已经完成的STR与马法兰联合使用治疗接受自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者Ⅰ/Ⅱ期剂量渐升临床试验中，患者先接受30mCi(1.110Gbq) 痕量STR注射，用来评价骨骼对药物的摄取，以及计算骨骼放射剂量为20、30或40Gy时，病人应该给药的剂量。其后，83名患者在接受STR给药后6-10天进行自体干细胞移植。81病人造血功能迅速而且持续得到恢复，2名病人死于感染。在前60天内没有3-4级非造血系统毒性反应发生 。27名病人出现了2-3级出血性膀胱炎。7名病人出现了被认为是由严重血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）引起的并发症。在低于30Gy剂量时没有出现严重TMA。大约30%的病人出现了2-4级肾脏毒性反应。一般是骨髓放射剂量超过40Gy的情况下发生。 接受评价的病人中有29名（35%）获得了完全缓解。中位无病生存期为22个月。该试验证明STR是多发性骨髓瘤一种很有前景的治疗药物。
五、激素类药物
口服垂体后叶加压素V1a拮抗剂：Relcovaptan
[化学名]：(2S)1-[(2R,3S)-5-Chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide
[分子式]：C28H27Cl2N3O7S
[CAS]：150375-75-0
[开发公司]：赛诺非圣特拉堡公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（法国，适应症为痛经、早产和小细胞肺癌）
[简介]：Relcovaptan [SR 49059]是一种活性强的，具有口服活性垂体后叶加压素V1a拮抗剂，目前由赛诺非圣特拉堡公司在法国进行治疗痛经和冠状动脉痉挛的II期临床试验。Relcovaptan的其他适应症还包括小细胞肺癌（II期临床）、早产（Iia期临床）。以充血性心衰和高血压为适应症的开发工作都已经终止。
[不良反应]：73名原发性痛经妇女接受relcovaptan 100或300mg/dose或安慰剂治疗，没有观察到严重不良反应发生[1]。
[药效学]：动物实验考察了relcovaptan对垂体加压素诱导的冠脉收缩的效应。结果显示清醒兔在静脉和口服给药relcovaptan后可以显著减弱T波抬高和心搏徐缓[2]。
Relcovaptan剂量依赖性地抑制垂体加压素与人子宫肌细胞以及大鼠肝脏细胞、人血小板细胞及肾上腺细胞V1a受体的结合[3]。在浓度为2和10 nmol/L时，relcovaptan可以显著使加压素(AVP)体外诱导的人子宫肌细胞的收缩分别降低48%和28%[4]。临床研究：一项随机、双盲、交叉试验考察了子宫对外源性赖氨加压素（lypressin）的反应，月经正常的已生育女性志愿者接受口服relcovaptan 300mg单次给药或安慰剂，和安慰剂相比，在relcovaptan给药后1、2和3小时，赖氨加压素对子宫的收缩效应分别减少了57%、42%和66%( 上述三项p<0.01)[5]。另一项研究评价了relcovaptan对早产的治疗效应，另一项研究评价了relcovaptan对早产的治疗效果，从46名接受剖腹产手术的妇女身上取了子宫肌组织，Relcovaptan可以浓度依赖的方式抑制肌组织对oxytocin的反应，以及抑制产前及产时的肌组织对垂体加压素的反应。Relcovaptan对妊娠期妇女的子宫肌组织对oxytocin的反应没有影响[6]。
[临床试验]：原发性痛经妇女在月经之前短期给药Relcovaptan可以产生有益的治疗效果。在一项双盲临床试验中，73名妇女随机接受relcovaptan 100或300mg/dose或安慰剂。在痛经出现的头24小时内，relcovaptan以剂量依赖的方式减轻疼痛强度。20%接受低剂量relcovaptan的患者、13%接受高剂量relcovaptan的患者以及32%接受安慰剂治疗的患者需要额外给药扑热息痛加强止痛效果[1]。
2、男性避孕药：desogestrel
[开发公司]：Akzo Nobel公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国和欧洲，适应症为男性避孕）
[给药方式]：口服
[ATC分类]：G03A-C09
[简介]：美国避孕研究与开发(CONRAD)项目资助了很多男性避孕药的研究，其中包括desogestrel和庚酸睾丸酮联合使用进行男性避孕[Ref: 800736388]。英国曼彻斯特大学的研究人员已经进行了desogestrel联合低剂量睾丸酮进行男性避孕的效果。此外，Akzo Nobel公司还在美国和欧洲进行desogestrel联合雄激素进行男性避孕的II期临床试验。
[不良反应]：男性志愿者进行口服desogestrel单独给药(150或300μg od)所出现的不良反应包括性冲动减少（4人）和抑郁（1人）。当这一组志愿者每周肌肉注射庚酸睾丸酮后(50或100mg/周)，上述不良反应不再出现。联合给药情况下出现的不良反应包括性冲动增加（3人）、疲劳(2人)、轻度痤疮(10人)、易怒(5人)和情绪不稳定（2人）。1人因为头痛和夜间多汗而退出试验[1]。desogestrel (150或300μg/day)+每周庚酸睾丸酮肌肉注射(50或100mg/day)给药6个月的志愿者出现明显的体重增加，但在恢复期体重降回到基线值。3人在治疗期间出现痤疮，但没有人出现乳房女性化[2]。
[临床试验]：单独给药：24名男性健康志愿者给药desogestrel，黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌被抑制。当联合庚酸睾丸酮给药后，两种激素的水平降低到检测水平的下限。Desogestrel单独给药时血浆睾酮水平显著降低。Desogestrel单独给药还使总胆固醇、HDL-胆固醇和LDL-胆固醇水平显著降低，分别较基线值降低9.3%、10.3%和7.7%[1]。联合给药：24名健康男性志愿者随机分组接受每日口服desogestrel 300μg+每周庚酸睾酮肌肉注射50 mg（8人）或100mg（8人），或每日口服desogestrel 150μg+每周庚酸睾酮肌肉注射100mg（8人），给药时间为24周。Desogestrel给药24周，而睾酮在4-24周时给药。在24周时，18/24(78%)名志愿者处于精子缺乏状态。22(92%)和23(96%) 名志愿者精子数量被抑制到<1百万/ml 和<3百万/ml。20周后，desogestrel 300μg+庚酸睾酮50mg组的所有志愿者都达到精子缺乏状态，该组志愿者精子密度抑制程度要显著强于desogestrel 300μg+庚酸睾酮100mg组。联合给药的志愿者血浆睾酮水平提高到生理水平。联合给药的志愿者HDL-胆固醇水平较基线值降低了22.6%。3个给药组血脂水平的降低程度类似，甘油三酯水平未受影响[1]。24名志愿者给药desogestrel+庚酸睾酮（150μg/50mg、150μg/100mg和300μg/100mg） 6个月。150μg/50mg组有6/9和4/9人达到少精子和无精子状态；150μg/100mg组7/7人达到无精子状态；300μg/100mg组7/8人达到无精子状态。在恢复期，所有志愿者的精子计数回复到基线值[2]。
3、新开发的减肥药物：Rimonabant
[化学名]：N-Piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4- dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide
[分子式]：C22H21Cl3N4O
[CAS]：168273-06-1
[作用机理]：大麻CB1受体拮抗剂，减肥药物。
[开发公司]：赛诺非圣特拉堡公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床试验，适应症为肥胖症
[ATC分类]：其他抗精神病药物（N05A-X）/其他神经系统药物（N07X）
[简介]：Rimonabant由法国赛诺非圣特拉堡公司开发, 是一种神经激肽3受体拮抗剂以及选择性的大麻CB1受体拮抗剂。CB1受体受体是内源性大麻系统（Endocannabinoid System）两种受体亚型之一，该系统被认为在食物摄取和能量消耗方面起关键作用。CB1受体存在于体内多种细胞表面，包括脂肪细胞，以及下丘脑细胞，其中下丘脑的细胞可以调节食欲。肥胖者细胞表面CB1受体过度活跃，体内产生的内源性大麻和CB1受体结合后可以释放多巴胺，通过一系列信号传导通路刺激肥胖者更多进食。这被称为“奖赏系统”。而尼古丁和酒精也可以刺激这种奖赏系统造成成瘾。Rimonabant可以阻断这种“奖赏回路”具有治疗肥胖、戒除烟瘾以及治疗精神分裂症的潜力。2002年，赛诺非圣特拉堡公司开始该产品的临床开发。该公司希望能在2005年能获得FDA的批准，用于肥胖和戒烟的治疗。该公司还在开发其他适应症，主要是代谢综合征，是包括腰围过大、高脂血症、高血糖等一系列病理状态的统称。
[最新开发动态]：赛诺非圣特拉堡公司最近公布了Rimonabant治疗肥胖的一项大规模临床试验的结果。这是一项为期两年的安慰剂对照试验，3040名肥胖者在美国和加拿大的72个临床中心参加了这项试验。结果在11月9号的美国心脏病协会2004年研讨会上公布。结果显示：经过两年的服药后，服用20mg剂量的患者有1/3体重减少超过基线体重的10%。近2/3的给药组患者体重至少减少了5%。更重要的是，减掉的大部分为腹部脂肪，这被认为是心血管疾病的关键因子。服用20mg剂量的患者腰围平均减少了3.1吋，低于5mg剂量的受试者平均减少了1.9吋；而安慰剂组的受试者减少了1.5吋。给药组的患者血高密度脂蛋白有了显著提高，而甘油三酯水平有显著降低。受试者的胰岛素敏感性也有了改善。
两年的试验期间显示rimonabant相对安全，大多数不良反应轻微而且属于暂时性反应。20mg组的受试者抑郁、焦虑以及恶心的发生率要高于安慰剂组。2.9% (63/ 2164) 的20mg组受试者因为抑郁症退出了试验,而安慰剂组的比例是1.5%。总得来看，给药组患者有5.6%因不良反应退出试验，而安慰剂组的比例为4.1%。
赛诺非圣特拉堡公司计划启动两项临床试验，用以考察rimonabant对预防抽烟且伴有血脂异常的肥胖者的血栓形成的效果。
4、开发中的疫苗产品：Hib-DTaP-HBV结合疫苗
[开发公司]：葛兰素史克公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床试验（英国，适应症为预防B型流感嗜血杆菌感染、乙肝、白喉、破伤风和百日咳）
[ATC分类]：结合型细菌和病毒疫苗（J07C-A）
[简介]：葛兰素史克公司正在开发一种结合型疫苗，可以预防B型流感嗜血杆菌感染、乙肝、白喉、破伤风和百日咳，该结合疫苗名为Hib-DTaP-HBV疫苗。疫苗中的DTP组分包含有百日咳疫苗。该疫苗在英国处于III期临床开发阶段。
[不良反应]：在III期临床试验中，360名儿童接受Hib-DTaP-HBV结合疫苗3次免疫。在第一次免疫后，12.1%的受试者报告了红斑，28.3%报告了皮肤过敏，17.3%报告了注射点红肿，32.5%报告了发热，64.7%报告了注射点刺激反应，17.3%报告了烦躁。接种结合型疫苗的儿童报告注射位点红肿反应的比例显著高于接种全细胞百日咳、白喉和破伤风疫苗儿童的比例，两者的发生率分别为17.3%和 9.6%。第2和第3次接种后也观察到类似不良反应[1]。
[免疫原性]：在上述360名儿童参加的III期临床试验中，在应用结合疫苗进行3次免疫后，通过ELISA 检测的受试者体内针对百日咳杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、B 型流感嗜血杆菌表面抗原的抗体水平要显著高于应用全细胞百日咳、白喉和破伤风疫苗诱导的抗体水平[1]。婴儿对B 型流感嗜血杆菌主要的荚膜多糖polyribosylribotol phosphate (PRP)的免疫原型较弱。可以将抗原和某些载体蛋白，例如破伤风类毒素结合来增加免疫原性。在应用破伤风- PRP结合疫苗进行3次基础免疫的1个月后，婴儿在3、4、5个月大时再应用白喉-破伤风-百日咳-乙肝（DTaP-HBV）疫苗进行加强免疫。96%的接种者体内的抗PRP 抗体水平超过了0.15μg/ml，达到了血清学保护水平。一年后，应用未结合的PRP 疫苗+ DTaP-HBV疫苗进行一次加强免疫，369名接种者中有366名抗体水平达到了血清学保护水平，说明疫苗成功的诱导出了免疫记忆。对DTaP-HBV的免疫学反应并不受同时接种Hib疫苗的影响[2]。在一项临床试验中，婴儿在2、4、6个月时随机接受Hib-DTaP-HBV结合疫苗免疫或3种疫苗单独免疫。Hib-DTaP-HBV结合疫苗诱导机体产生针对Hib多糖抗原的高亲合性IgG抗体，在完成3次免疫后的1个月时，那些抗-Hib多糖抗原IgG抗体水平<1μg/ml的婴儿，其平均亲合指数（avidity index，AI） 要显著低于抗体水平>1μg/ml婴儿的亲合指数。两者分别为42%和68%。那些7个月时抗体水平<1μg/ml 的婴儿（相当于3次免疫后的第1个月）到9-13个月时，亲合指数已经从42%提高到62%，此时亲合指数已经没有显著差异[3]。269名婴儿参加的临床试验显示结合疫苗可以诱导出针对所有抗原的血清保护性抗体[4]。结合型疫苗免疫后可以诱导出针对B型流感嗜血杆菌的免疫记忆[5]。
5、免疫调节药物：SomatoKine
[化学名]：Somatomedin-1结合蛋白-3
[开发公司]：Insmed公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国：适应症为1型和2型糖尿病、免疫移植、多种原因引起的蛋白消耗过度；欧盟，适应症为骨折）；临床试验（美国，适应症为心功能不全）；临床前研究（美国，适应症为绝经后骨质疏松症和肾功能衰竭）
[ATC分类]：用于糖尿病治疗的其他药物（A10X）/细胞因子与免疫调节剂（L03A）
[给药途径]：静脉注射/静脉输液/皮下注射
[简介]：Somatomedin-1结合蛋白-3（胰岛素样生长因子-1结合蛋白-3，SomatoKineR） 是胰岛素样生长因子-1和结合蛋白-3的重组复合物。结合蛋白-3是血液中主要的胰岛素样生长因子结合蛋白，可以将胰岛素样生长因子运送到靶组织内。在某些病理情况下，比如外科大手术、器官损伤/衰竭以及创伤性休克都会引起胰岛素样生长因子的耗竭，这时SomatoKine可以作为替代治疗药物使用。SomatoKine 的适应症包括蛋白消耗性疾病，包括慢性肾功能衰竭、恶病质和严重创伤。同时该药物可以减轻许多疾病引起的心功能障碍，例如严重烧伤引起的并发症。SomatoKine已经获得FDA授予的治疗烧伤后蛋白消耗的罕见药资格。somatomedin-1和结合蛋白-3结合后可以延长前者的作用持续时间，也可消除或降低somatomedin-1单独治疗引起的不良反应。Somatomedin-1和结合蛋白-3以体内存在的自然方式连接，在必要的时候可以被酶解，释放出somatomedin-1。SomatoKine的Ⅱ期临床试验正在欧洲进行，适应症是老年人髋骨手术后骨骼和肌肉的衰弱。治疗严重烧伤后蛋白消耗的II期临床试验已经在美国完成。 Insmed 公司和Elan公司成立了一家合资公司，开发SomatoKine用于绝经后骨质疏松症的治疗。将使用Elan公司的MEDIPAD微输液装置。此外，该产品在日本由绿十字公司开发用于骨质疏松症的治疗。Insmed在美国还在开发该产品作为胰岛素增敏剂治疗糖尿病。Insmed公司持有将SomatoKine用于糖尿病治疗药物制备方面的美国专利。
[药代动力学]：通过注射SomatoKine，体内的somatomedin-1血浆峰浓度可以提高到正常水平的35倍。健康志愿者多次静脉注射SomatoKine，剂量60-600μg/kg，Cmax可以达到7000ng/ml。而游离状态的somatomedin-1（不与结合蛋白-3结合）的静脉冲击给药的最大安全剂量FDA 已经在1992年限定为24μg/kg。somatomedin-1的正常血液浓度为100-200 ng/ml，随年龄增高而降低[1]。健康志愿者在静脉注射SomatoKine 1200μg/kg后只引起轻度和可逆性的不良反应，剂量在小于600μg/kg时，耐受性良好。
[药效学]：12名1型糖尿病病人接受SomatoKine 2mg/kg皮下注射治疗4周，和传统治疗相比，平均每日胰岛素需要量减少了49%，平均血糖水平降低了23%。接受SomatoKine治疗的患者，总胆固醇水平降低了12%，而生长激素水平（可以促进胰岛素抵抗）降低了77% [2]。12名年龄在55-70岁女性连续7天皮下注射SomatoKine，患者血中原胶原C-肽的水平提高了50%，这是骨骼和结缔组织形成的标志[1]。
[临床试验]：1型糖尿病：12名1型糖尿病人进行了一项多中心、随机、双盲、交叉试验评价了SomatoKine和胰岛素联合治疗的疗效和安全性，SomatoKine的剂量是2mg/kg/24h，皮下注射。联合治疗对血糖的控制更好，减少了胰岛素的用量[3]。2型糖尿病：一项为期14天，非盲、随机试验结果为阳性：12名患者经过SomatoKine 2mg/kg皮下注射治疗，每日胰岛素需要量减少了82.6%，日间空腹血糖水平降低了36.9%；另10名接受SomatoKine 2mg/kg持续皮下输液治疗的患者，每日胰岛素需要量降低了67.7%，血糖水平降低了32.5%；14名接受SomatoKine 2mg/kg，每日两次皮下注射的患者，每日胰岛素用量减少56.4%，血糖水平降低31.7%；15名接受SomatoKine 1mg/kg单次皮下注射的患者，胰岛素的需要量减少51.2%，血糖水平降低33.7% [4]。
严重烧伤的病人常常会并发心功能不全，而SomatoKine具有提高这一类病人心功能的效力。6名严重烧伤病人静脉输液SomatoKine 5天，和对照组相比，治疗组病人的心输出量提高了16%，每搏输出量提高了15%。上述心功能参数的改善并没有引起左室室壁厚度增高或心肌耗氧量的提高，也没有不良反应的报告[5]。
烧伤病人发生感染可以影响皮肤移植过程，严重时可以引发多器官功能衰竭和死亡。SomatoKine对免疫系统功能恢复可能有一定益处。6名严重烧伤的儿童持续静脉输液SomatoKine，为期7天，直到移植皮肤95%愈合。结果，治疗组病人淋巴细胞产生的两种关键的细胞因子产量和对照组相比都有显著提高，白细胞介素的产量提高了280%，干扰素γ的产量提高了25-90%。结果显示SomatoKine 具有免疫调节作用，而且可以在疾病治疗期间持续使用[6]。
另一项II期临床试验显示，SomatoKine可以减轻严重烧伤病人的蛋白消耗。12名严重烧伤的成人和16名儿童接受SomatoKine静脉输液治疗，和对照组相比，治疗组儿童患者的骨骼肌蛋白合成平均提高了41%，成人患者的蛋白合成则平均提高了79%。儿童患者的骨骼肌衰退程度减轻了271%，成年患者减轻了70% [7]。
6、生长激素释放因子激动剂：ibutamoren
[化学名]：2-Amino-N-[(R)-2-(benzyloxy)-1-[[1-(methylsulfonyl)spiro[indoline-3,4'-piperidin]-1'-yl]carbonyl]ethyl]-2-methylpropionamide
[分子式]：C27H36N4O5S
[CAS]：159634-47-6
[相关CAS]：159752-10-0
[开发公司]：默克公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床（美国、适应症为绝经后骨质疏松症）；Ⅱ期临床（英国，适应症为绝经后骨质疏松症）。
[ATC分类]：垂体前叶激素及类似物（H01A）/骨骼疾病类治疗药物（M05）
[给药途径]：口服
[简介]：Ibutamoren [MK 0677、MK 677、L 163191] 是由默克公司开发的一种具有口服活性的生长激素促分泌剂。这是一种spiropiperidine类化合物，可以模拟生长激素释放多肽-6（growth hormone releasing peptide-6）的活性。Ibutamoren可以和阿仑磷酸钠联合治疗骨质疏松症，针对该适应症在美国已开始III期临床试验。
[药代动力学]：临床前研究：大鼠口服ibutamoren吸收迅速，AUC和给药剂量成比例的提高。生物利用度的范围为6-22%。大鼠静脉注射ibutamoren后，终末半衰期大约为2小时，狗静脉注射后的终末半衰期5-6h。药物在这两种实验动物体内的主要代谢产物是一种脱苯基的衍生物。药物主要的清除途径为胆汁[1]。
[药效学]：临床研究：9名年轻的健康志愿者每日口服ibutamoren 5或25mg，服用7天，不会提高生长激素的分泌量，但确实提高了生长激素的脉冲频率。胰岛素样生长因子-I 的水平以剂量依赖的方式提高，胰岛素样生长因子结合蛋白-3的水平当剂量达到25mg时也开始升高。生长激素脉冲频率和胰岛素样生长因子-I水平之间存在正相关关系。更高剂量的ibutamoren和IV期以及REM睡眠的持续时间提高有关[2]。9名严重的生长激素缺乏的男性患者每日口服 ibutamoren 10或50mg，服用5天，胰岛素样生长因子-I的水平显著提高，和基线值相比，24小时生长激素分泌和胰岛素样生长因子结合蛋白3的水平也显著提高。药物对皮质激素、葡萄糖、胰岛素或甲状腺激素的浓度没有临床意义的影响。但当ibutamoren最高剂量时，血清催乳素水平显著提高，但仍在正常范围内[3]。104名老年人 (年龄≥65 years)每日口服ibutamoren 5、10或20mg，服用2周，和安慰剂组相比，血清IGF-I水平以剂量依赖性的方式提高。在25mg组，平均血清IFG-I水平提高了70%，达到163 ng/ml。这些数据表明ibutamoren对提高老年人肌肉量和强度可能是有帮助的[4]。热量限制的健康年轻人每日服用ibutamoren 25mg/kg，服用7天，可以使血清生长激素、IGF-I and IGFBP-3得到提高[5]。
7、黄体激素释放激素(LHRH)激动剂：Deslorelin
[别名]：D-Trp-LHRH-PEA、LHRH agonist analogue
[商品名]：Somagard
[化学名]：5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamide
[分子式]：C64H83N17O12
[CAS]：57773-65-6
[开发公司]：西尔制药集团。
[开发阶段]：已注册，适应症为性早熟和前列腺癌。
[给药方式]：静脉注射与皮下注射
[简要介绍]：Deslorelin[D-Trp-LHRH-PEA]是一种黄体激素释放激素(LHRH)激动剂，最初由新奥尔良陆军医院的Andrew Schally教授发现。1988年原罗伯特制药公司从Salk研究所获得了该产品的授权，1999年该公司并入西尔制药集团。Deslorelin已经在多种和性激素有关的疾病患者身上进行了检测。在英国，deslorelin以Somagard的商品名获得批准，用于治疗中枢性性早熟，但还未上市。在美国、加拿大、法国针对这一适应症的III期临床试验均已终止。针对子宫内膜异位症的临床试验也已终止。在爱尔兰，该产品以Somagard商品名获得批准，用于治疗前列腺癌，但还未上市。在世界其他地区针对这一适应症的临床试验也已终止。Deslorelin还曾经针对子宫纤维瘤和多囊卵巢进行过临床试验，但试验的进展情况现在还未公布，有可能也已经终止。
[药代动力学]：9名健康男性志愿者皮下注射deslorelin 1或10μg/kg，在24小时范围内，血药浓度为剂量依赖性。表观分布容积随着血药浓度的提高而提高。12%的药物被血浆蛋白结合[1]。性早熟儿童皮下注射deslorelin 1、2和4μg/kg，各剂量组的药代动力学参数分别为Cmax：1958.2、4732.6和14763.5 pg/ml；AUC：7084.9、23121.4和43774.6pg/ml x h；tmax：0.94、1.06和1.43h；t1/2：6.09、7.25和5.95h。在推荐剂量4μg/kg情况下，deslorelin只需每日给药一次即可维持必需的血药水平[2]。
[不良反应]：deslorelin治疗有关的最常出现的不良反应都和性激素水平的降低有关。在治疗前列腺癌时常出现的不良反应包括性欲降低、热潮红和阳痿。前列腺癌病人在给药后可出现暂时性的睾酮水平升高，偶尔也会发生骨痛。子宫内膜异位症和其他良性妇科疾病患者注射该药后最常出现的不良反应包括骨质丢失增加、性欲降低、阴道干涩以及阴道小量出血。Deslorelin在9岁以下性早熟患儿身上应用耐受性良好，183名患儿中只有2名报告了不良反应，不良反应包括头痛、恶心、皮疹和呕吐[1]。
[药效学]：作用机制: deslorelin完全但是可逆性的抑制雄激素的合成，主要通过抑制黄体激素的活性达到上述作用[1]。前列腺癌：一项多中心III期临床试验结果显示deslorelin可以降低D2期前列腺癌患者恶化和死亡的发生率，22名患者在7天治疗后平均血清睾酮水平为329.8ng/dl。而使用leuprolide 或goserelin给药7天的患者平均睾酮水平分别为482.2和770.4ng/dl。只有deslorelin给药组患者平均血清睾酮水平和基线相比才有显著性地降低[3]。10名前列腺癌患者在接受了平均3.2个月的治疗后，7名患者肿瘤体积有了缩小(中位缩小程度为76%)， deslorelin和flutamide联合治疗前列腺体积缩小程度的中位值为54%[1]。
[临床试验]：前列腺癌：之前未经治疗的189名D2期前列腺癌患者使用deslorelin+flutamide联合治疗，93.5%的患者获得了客观反应率，26.3%的患者获得了完全反应率。第1、2和3年的反应率分别为75.4、46.2和36.6%。3年之后，完全反应患者、部分反应患者以及无反应患者的生存率分别为95.9、51.5和34.6%[1]。在另一项209名之前接受过治疗的D2期前列腺癌患者中进行的临床试验显示，在经过deslorelin+flutamide联合治疗后，13名患者获得了完全反应，20名患者获得了部分反应，39名患者病情稳定。30%的患者疼痛和总体表现有了改善，时间为1-3个月。中位反应时间和病情稳定时间为24小时。2年后，完全反应患者、部分反应患者和病情稳定患者的生存率分别为100、87和67%[1]。在另一项79名之前未经过治疗的C期前列腺癌患者参加的临床试验中，deslorelin+flutamide联合治疗的患者未发生远处转移。反应率为100%；1、2、3、4年的生存率分别为97.3、93.6、82.3和80.3%[1]。其中17名尿道阻塞的患者在治疗1个月后，有13名患者可以拔掉导尿管[1]。34名B1-D1期前列腺癌患者在前列腺摘除术之前接受deslorelin+flutamide联合治疗，结果患者的前列腺组织平均缩小了55%。病理学研究表明10名患者的切除物中无肿瘤组织迹象；10名患者肿瘤级别较手术前有了降低；13名患者肿瘤未有进展；只有1名患者肿瘤有了进展。和未经过药物治疗的患者相比，药物治疗组患者的手术时间缩短，出血量减少[1]。性早熟：26名真性性早熟儿童（20名女性，中位年龄4.7岁；6名男性，中位年龄6.2岁）参加了一项临床试验。在该项试验中使用了4种促性腺激素释放激素激动剂，其中deslorin的剂量是4-8μg/kg/day，皮下注射，在试验的前6年使用。6年之后这些患者接受leuprolide acetate给药。还有一些患者接受nafarelin鼻内给药。给药持续到患者在适当的年龄出现青春期。接受治疗的女性平均当前身高为160.5cm，预期身高为164.6cm；未接受治疗的患者最终身高为152.7cm；接受治疗的男性平均当前身高为166.3cm，预期身高为172.8cm；未接受治疗的男性平均最终身高为155.6cm [4]。
六、消化系统疾病治疗药物
1、腹泻治疗药物：Racecadotril
[化学名]：Glycine, N-[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-, phenylmethyl ester, (+,-)-
[分子式]：C21H23NO4S
[CAS号]：81110-73-8
[相关CAS号]：112573-72-5 ((R), dexecadotril)/ 112573-73-6/81110-60-3
[开发公司]：Bioprojet公司/葛兰素史克公司获得授权
[开发阶段]：上市（阿根廷、法国、马耳他、菲律宾、巴西，适应症为腹泻）
[ATC分类]：腹泻治疗药物（A07）
[简介]：Racecadotril [acetorphan] 是ecadotril的R-异构体dexecadotril (retorphan)和S-异构体ecadotril的外消旋混合物，是一种脑啡肽酶抑制剂，原由Bioprojet公司开发。Racecadotril由Bioprojet公司在法国和巴西上市，用于治疗急性腹泻。在拉丁美洲的权利由葛兰素史克公司获得，后者在阿根廷、菲律宾和马耳他上市了Racecadotril（商品名为Hidrasec）。该产品在西班牙和墨西哥正处于申报阶段。S-异构体ecadotril用于治疗心功能衰竭和高血压。
[药效学]：Dexecadotril和ecadotril都可抑制中枢内肽酶的活性。健康志愿者给药小时后血浆利钠因子的免疫活性大约增加了一倍。上述效应和尿cGMP 和钠排出显著增加相关。Ecadotril可以使尿cGMP的排出增加100%，尿钠排出增加100-200%，最大效应在给药后1-3小时后出现。Ecadotril的活性是dexecadotril的2.7到2.9倍[1]。
[临床试验]：在一项随机、双盲临床试验中，359名急性腹泻患者服用dexecadotril 150mg（之后剂量减为75mg，每日4次），其效果和安全性与消旋racecadotril 100mg（起始剂量200mg，之后减为100 mg，每日4次）相当。两组患者主要考察指标—未成形便的数量两组相同，两组患者在最后一次随访时的痊愈率都是100%[2]。在另一项随机试验中，135名儿童患者（3-35个月大）有68名接受racecadotril 1.5mg/kg治疗（每8小时一次），其余接受安慰剂治疗。这些患儿都有严重的水样泻，持续时间为5天左右。患儿在接受药物治疗的同时接受补液治疗。在治疗后的头48小时内，和安慰剂组相比，racecadotril 治疗组的患儿平均排便次数显著降低。亚组分析表明轮状病毒感染的患儿排便次数和安慰剂组相比也有显著减少。此外，和安慰剂相比，racecadotril治疗组的患儿在康复前排便次数已经显著减少，腹泻的中位持续时间显著缩短，口服补液的量也显著减少[3]。
2、肠道清洁剂：口服磷酸钠溶液
口服磷酸钠溶液（FleetRPhospho-sodaR、Casen-FleetRFosfosodaR）是一种低容高渗性结直肠清洁剂，用于接受手术、X线检查和内窥镜检查的患者肠道清洁。磷酸钠溶液的效果要显著好于聚乙二醇和其他清洁剂，或至少相当。而且磷酸钠溶液和其他清洁剂相比更容易被患者接受。绝大多数患者（除了禁忌症外）都可以接受口服磷酸钠溶液的给药。
口服磷酸钠溶液首剂服用后（剂量为45mL），在肠道内的平均起效时间是1.7小时，次剂服用后的平均起效时间为0.7小时，平均作用持续时间分别为4.6和2.9小时。次剂服用后的4小时，83%的病人药物的肠道作用停止。健康志愿者在服用了磷酸钠溶液的24小时内出现了血清磷酸的升高和血清总钙及离子钙的降低，这些改变和临床效果评估的改变并不相关。此外，服用磷酸钠后出现的血清钾水平的降低和细胞内钾水平呈负相关。
口服磷酸钠溶液的给药方案为：在进行结肠镜、乙状结肠镜检查以及直结肠手术的前一夜服用首剂，然后在当天早晨再服用第二剂，两剂之间间隔10-12个小时。这个治疗方案的效果要显著好于以PEG为基础的给药方案。而在手术前一天就两次给药口服磷酸钠溶液的效果并不比PEG为基础的给药方案强，而且效果显著差于前一天和当天清晨两次给药方案。口服磷酸钠溶液的效果和其他肠道清洁剂，如含柠檬酸镁和匹可硫酸钠的肠道清洁剂。根据美国1995年的一项研究，应用口服磷酸钠作为清洁剂的肠道检查的直接成本（包括检查成本）为465美元，而以PEG为清洁剂的肠道检查的直接成本为503美元。根据一项研究，口服磷酸钠溶液比一种在检查前服用的磷酸钠片剂更有效。
口服磷酸钠溶液两次给药方案（间隔10-12小时）的耐受性良好，磷酸钠相关的不良反应多为胃肠道不良反应，包括腹痛/痉挛、腹胀、肛门刺激及疼痛、恶心、呕吐以及饥饿痛。其他报告的不良反应还有头晕、虚弱、口渴、胸痛、寒战、头痛和失眠，这些不良反应的发生率很低。老年人常会出现大便失禁。一项临床研究发现，分3剂服用（间隔10分钟），每剂15mL（溶解于250 mL清洁溶液中）所引起的呕吐要少于45mL（溶解于250 mL清洁溶液中）一次服用的给药方式。
口服磷酸钠溶液可能引起暂时性的，临床意义不大的血容量的增加和电解质紊乱。有些病人，例如老年人，肠梗阻患者，小肠疾病患者，肾功能不全患者，心脏疾患病人以及胃动力很差的病人在服用磷酸钠溶液后有可能出现严重的电解质紊乱。这些病人在服用前应多加权衡并密切监护。有些病人在口服磷酸钠溶液后出现了结肠粘膜的改变，磷酸钠溶液如何引起这些改变的机制还不清楚。总得来看，口服磷酸钠溶液的安全性要比PEG或其他肠道清洁剂高或至少相当。和其他肠道清洁剂相比，患者更乐于接受口服磷酸钠溶液给药。
3、幽门螺杆菌疫苗
[开发公司]：Acambis公司/安万特公司获得授权
[开发阶段]：Ⅱ期临床（瑞士和美国，适应症为幽门螺杆菌感染）
[ATC分类]：其它抗酸药，消化性溃疡及胃肠涨气治疗药物（A02X）/其他类细菌疫苗（J07A-X）
[给药途径]：口服
[简介]：幽门螺杆菌疫苗由Acambis公司 (以前称为OraVax公司)开发，这是一种包含重组幽门螺杆菌尿素酶UreAB的疫苗。原OraVax公司克隆了尿素酶基因并和一种粘膜佐剂制备成抗原。临床前研究显示尿素酶抗原诱导的免疫反应可以保护动物免受幽门螺杆菌感染并能够清除已经存在的幽门螺杆菌。II期临床试验已经在瑞士和美国完成，III期临床试验也已经在美国开始。该公司开发的另一种幽门螺杆菌疫苗是一种减毒的可以表达幽门螺杆菌尿素酶的沙门氏菌S. typhi，但临床试验表明该疫苗可以诱导针对S.typhi的粘膜和全身免疫反应，却没能诱导出针对幽门螺杆菌尿素酶的免疫反应[1]。OraVax公司和安万特公司签定了合作协议，两者共同开发幽门螺杆菌预防和治疗性疫苗，两者分担开发费用并共享产品收益。两家公司和MedImmune公司以及人类基因组科学公司也签定了合作协议，由后者提供最新最完全的幽门螺杆菌基因组学数据。1999年OraVax公司被多肽治疗公司收购，2000年公司更名为Acambis。
[临床试验]：一项II期临床试验中，受试者经过4周20、60或180mg UreAB疫苗结合大肠杆菌热不稳定毒素（作为粘膜佐剂）的治疗，14名受试者中有5名诱导出了特异的粘膜免疫反应，而安慰剂组中则没有免疫反应。 尽管受试者的幽门螺杆菌并没有被清除，5名接受UreaAB 20mg剂量给药的受试者中有3名胃幽门螺杆菌水平降低了86-98% (Clinical Investigator News 1996；4 (12)：10)。26名幽门螺杆菌感染者口服4次UreAB-佐剂疫苗（每次剂量为20-180mg），结果180和60mg剂量组的患者特异的抗尿素酶免疫球蛋白IgA的滴度提高了3.7和1.6倍。尽管在最后一次给药后1个月，幽门螺杆菌并没有清除，但和安慰剂组相比，给药组患者幽门螺杆菌密度确实有降低的趋势[2]。
[不良反应]：一项由12名无症状性幽门螺杆菌阳性患者参加的双盲、平行对照试验中， 重组幽门螺杆菌疫苗(60mg/kg，每周口服一次，服用4次) 耐受性良好，没有严重的不良反应发生，生化指标也没有发生具有临床意义的改变。所有患者在研究结束的时候经过13C尿素呼吸测验、幽门螺杆菌培养、组织学和血清学检测证实感染仍然存在[3]。在24名幽门螺杆菌相关慢性胃炎患者参加的双盲、随机、安慰剂对照试验中，幽门螺杆菌尿素酶疫苗耐受性良好，但许多受试者在治疗后1-2天出现了稀便，这被认为是佐剂引起的不良反应。
4、质子泵抑制剂：SB 641257
[别名]：YH 1885
[化学名]：5, 6-Dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinolin-2-yl) pyrimidine hydrochloride
[分子式]：C22H23N4F.HCl
[作用机理]：可逆性质子泵抑制剂，消化性溃疡及胃食管反流病治疗药物。
[开发公司]：韩国柳韩（Yuhan）公司
[开发阶段]：Ⅰ期临床（韩国和朝鲜，适应症为胃食管反流病和消化性溃疡）
[ATC分类]:质子泵抑制剂（A02B-C）
[简介]：SB 641257 [YH 1885]是一种isoquinoline类衍生物，是一种可逆性的质子泵抑制剂，由韩国的柳韩（Yuhan）公司作为抗溃疡药物进行开发。SB 641257目前还处于I期临床开发阶段。葛兰素史克公司已经获得了该化合物除韩国和朝鲜外的世界范围的开发和市场化授权。临床前研究考察了该化合物在兔血浆和血细胞间的分布动力学，血浆/血细胞的药物浓度比和SB 641257的起始浓度无关，范围为1.50-3.86。化合物在兔血液中发生少量代谢，但基本可忽略。平衡透析技术获得的数据显示SB 641257和4%的人血清白蛋白进行结合[1]。
[药代动力学及药效学]:一项单盲、随机、安慰剂对照、平行分组试验考察了SB 641257的药代动力学和药效学，46个健康志愿者参加了试验。受试者随机接受60mg、100mg、150 mg、200mg和300mg 药物单次给药，每个剂量组6个人。还有两个多次给药剂量组，分别是150mg /天，给药7天，以及300mg/天，给药7天。SB 641257的血药浓度在单次给药后1.3-2.5小时达到峰值，以单指数方式进行衰减，在超过200mg剂量时终末半衰期为2.2到2.4小时。SB 641257显示了线性药代动力学特性，在多次给药后也很少发生蓄积。在尿中检测不到母体化合物。单次给药时，当剂量达到150mg或更高时为明显的剂量依赖性药理学效果。药物起效迅速，在多次给药时，在第一天即可达到最大效果。血清胃泌素水平也随剂量的提高而提高，但只表现出弱的剂量-效果关系。没有严重和剂量限制性的不良反应发生。药物有效抑制胃酸分泌，剂量依赖性地提高胃内pH值[2]。
5、开发中的消化性溃疡治疗药物：PD 136450
[化学名]：2-Butenoic acid, 4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-2-[[(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-1-phenylethyl]amino]-4-oxo-, [R-(R*,R*)]-
[分子式]：C35H40N4O6
[CAS号]：139067-52-0
[作用机理]：缩胆囊素B受体拮抗剂/胃泌素受体拮抗剂，胃酸抑制剂，消化性溃疡治疗药物。
[ATC分类]：其它类抗酸剂，消化性溃疡和胃肠涨气治疗药物（A02X）
[开发公司]：辉瑞公司
[开发阶段]：临床前阶段
[药效学]: PD 136450是一种非肽类α-methyltryptophan类衍生物，对脑和胃的缩胆囊素B和gastrin受体都有很高的亲合力。临床前研究表明PD 136450剂量依赖性的拮抗五肽胃泌素（pentagastrin）刺激的大鼠胃酸分泌，活性比雷尼替丁强。但目前关于PD 136450的研发还没有进一步的报道。 临床前研究: PD 136450剂量依赖性地抑制五肽胃泌素（pentagastrin）刺激的大鼠胃酸分泌。其活性要强于CI 988和L 365260。这三种拮抗剂都对乌拉胆碱和组胺诱导的胃酸分泌没有影响[1]。显著以及长期的抑制胃酸分泌可以引起严重的高胃泌素血症以及胃肠道嗜铬细胞（enterochromaffin-like cells）的增殖，最终可能导致类癌（carcinoid）的发生。PD 136450可以完全抑制酸泵抑制所引起的大鼠胃嗜铬细胞密度的增加，但是，PD 136450和酸泵抑制剂同时服用并不能影响酸泵抑制剂所引起的血清胃分素水平、胃窦细胞密度和胃窦组织中胃分素水平的提高[2][3]。另一项利用大鼠做的实验发现，PD 136450对酸泵抑制剂BY 308诱导的胃嗜铬细胞胞质区的增大、溶酶体的数量以及密度的增加并没有影响[4]。大鼠皮下注射PD 136450 18mg/kg，可以完全抑制五肽胃泌素诱导的胃酸分泌，作用时间超过8小时，在10-6 mol/L浓度时，PD 136450不会改变分离的血管再灌注后的大鼠胃基础或乙酰胆碱刺激的胃泌素的分泌[5]。PD 136450可以显著促进麻醉大鼠胰腺的分泌。而一种特异的缩胆囊素A受体拮抗剂L 364718则可抑制PD 136450对胰腺的激动剂效应。尽管PD 136450用来抑制CCK-B受体，为了达到更高的选择性还必须对该化合物的结构做某些改进[6]。PD 136450可以抑制麻醉或清醒大鼠胃泌素所促进的酸的释放，IC50为1mg/kg（皮下注射），同时促进胰腺的分泌。PD 136450给药后1小时可以提高胰腺重碳酸盐的释放，效果和缩胆囊素-8类似，效果持续时间超过3小时。应用devazepide进行预处理可以将PD 136450的这种效果抑制75%。PD 136450 (10mg/kg)还具有抗焦虑效果，和对照相比可以使大鼠在暗箱中的时间减少36%，这个效果和安定(5 mg/kg)相当[7]。
6、便秘治疗药物：lubiprostone
[化学名]：7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentyl)-2-hydroxy-6-oxooctahydro-
cyclopentapyran-5-yl]heptanoic acid
[分子式]：C20H32F2O5
[分子量]：390.4638
[CAS]：333963-40-9
[相关CAS]：136790-76-6
[EN]：320088
[开发公司]：Sucampo公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床（适应症为便秘）；Ⅱ期临床（适应症为以便秘为主要症状的肠易激惹综合征和手术后肠梗阻）。
[简介]：治疗便秘的方法包括饮食疗法、改变生活方式以及锻炼。如果这些都失败可以服用泻药，可以使用的泻药包括如下几类：增容剂，又称膳食纤维补充剂，这一类药物可以吸收水分，软化粪便；刺激剂，可以引起肠道节律性的收缩；粪便软化剂，同样通过软化粪便起作用；润滑剂，润滑粪便，使之更容易通过肠道；盐类泻药，吸收水分进入肠道，软化并润滑粪便。但是很多便秘病人，尤其是慢性特发性便秘病人对上述治疗都产生了耐受性。正在开发中的新作用机制的便秘治疗药物包括如下几大类：完全或部分5-HT4受体激动剂、阿片类受体拮抗剂和氯离子通道开放剂。Sucampo公司开发的lubiprostone（RU-0211，SPI-0211）在治疗便秘方面显示了很好的前景，这是一种双环类脂肪酸化合物（前列腺素E1），属于氯离子通道开放剂，可以增加肠道水分泌，增加Cl-浓度而不影响Na+或K+离子浓度。该产品目前已开始治疗便秘的Ⅲ期临床开发工作。除了便秘外，该产品还可治疗肠易激惹综合征和手术后肠梗阻。
[临床试验]：单次或多次给药Ⅰ期临床试验考察了口服lubiprostone的安全性。单次给药试验中，16名健康志愿者服用lubiprostone的剂量范围为6-96μg；多次给药试验中，24名受试者服用的剂量为24、30和60μg，每日3次，给药6天。剂量限制的毒性反应是恶心。单次给药的最大耐受剂量为96μg，多次给药的最大耐受剂量是36μg，每日3次。单次给药后，受试者的肠运动增加，特别是最高剂量组。最高剂量组受试者平均肠运动次数是安慰剂组的3倍。多次给药试验表明，24μg，每日3次从药效学和不良反应考虑都是理想剂量。
一项129名便秘患者（<3 BMs/周，至少1项其他符合RomeⅡ标准的症状，病史时间6个月）参加的临床试验考察了lubiprostone的安全性和有效性。患者在两周停药期后开始服用lubiprostone（24、48或72μg/天，服用3周）。lubiprostone的耐受性良好，最常出现的不良反应为恶心、头痛、腹泻和肠胀气，但最常出现的不良反应频率在治疗组和安慰剂组类似。Lubiprostone治疗组患者恶心的发生率更高，而且为剂量依赖性地提高。但只有4名患者因恶心退出了试验。由于缺乏有效性而退出试验的情况仅见于安慰剂组。在lubiprostone的剂量为48或72μg/天时，平均每天和每周自发性BMs次数和安慰剂组相比有显著地提高。Lubiprostone治疗组患者粪便硬度(stool consistency)、腹胀和便秘严重程度的整体评价都有了显著的改善。
已经完成或正在进行的几项Ⅲ期临床试验考察了lubiprostone治疗便秘的有效性。第二项Ⅲ期临床试验最近完成，该试验证实了lubiprostone长期安全性和有效性。该项试验有299名便秘患者参加，是一项为期48周的开放标记试验。之前进行的为期6个月的Ⅲ期临床试验有308名患者参加。这两项试验都表明lubiprostone（24μg，每天2次）从各个参数进行考察都显著好于安慰剂。还有一项为期12个月的Ⅲ期临床试验正在进行中，结果预期在今年第4季度得到。另外，两项多中心Ⅱ期临床试验已经启动，这两项Ⅱ期临床试验分别考察lubiprostone治疗以便秘为主要症状的肠易激惹综合征和手术后肠梗阻的有效性和安全性。
[其他开发中的便秘治疗药物]：
药品名称 作用机制 开发公司 适应症 开发阶段
Tegaserod maleate（ZelmacR、ZelnormR） 5-HT4部分激动剂 诺华 以便秘为主要症状的肠易激惹综合征 2001年上市
Alvimopan hydrate（EnteregTM） μ阿片受体拮抗剂 Adolor/葛兰素史克 手术后肠梗阻/阿片诱导的肠功能紊乱/慢性便秘/肠易激惹综合征 Ⅲ/Ⅱ/Ⅱ/Ⅰ
lubiprostone 氯离子通道激活剂 Sucampo 便秘/以便秘为主要症状的肠易激惹综合征和手术后肠梗阻 Ⅲ/Ⅱ/Ⅱ
Methylnaltrexone bromide 阿片受体拮抗剂 Progenics 阿片诱导的肠功能紊乱/手术后肠梗阻 Ⅲ/Ⅱ
VisicolR（INKP-100） InKine 便秘 Ⅲ
ABT-224 5-HT4激动剂 雅培公司 便秘 Ⅱ
七、抗病毒药物
1、新批准的乙肝治疗药物：Entecavir（恩替卡韦）
[简介]：乙肝病毒感染是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的主要原因。尽管有安全有效的疫苗可以应用。全世界仍有3.5亿人感染乙肝病毒,每年因此死亡人数有100万。慢性HBV感染治疗的目的是通过抑制病毒复制或清除感染来阻断肝损伤的进展。目前肝炎治疗药物分为两类:免疫调节剂和核苷酸类似物。现被批准的唯一的免疫调节剂是干扰素,疗效有限,副作用比较多。过去10年有两种核苷酸类似物获得批准,分别是拉米夫定和阿德福韦,都可以获得快速和显著的病毒反应,而且耐受性也很好,但由于常产生病毒耐药性,因此效果可能不能持久。病人和医生对新的HBV 感染治疗药物仍有迫切的需求。
Entecavir是一种核苷酸类似物，最初开发用于治疗单纯疱疹病毒感染，随后发现该化合物对HBV有很强的抑制作用，而毒性又比较低。Entecavir在细胞内转化为5'-三磷酸盐形式，并与HBV多聚酶结合，其体外活性是拉米夫定的30倍。通过竞争HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟苷酸，三磷酸entecavir可以抑制HBV多聚酶所有活性。对细胞的DNA多聚酶仅有弱的抑制作用。
[临床数据]：Entecavir已经通过3个积极对照临床试验进行评价，有1633名慢性HBV感染（HbsAg阳性时间至少6个月，同时伴随病毒复制征象，血清HBV-DNA可检测到）。患者的ALT超过正常上限1.3以上，肝活检有慢性炎症，符合慢性病毒性肝炎的标准。两项随机双盲临床试验由之前没有经过核苷酸类似物治疗的患者参加。entecavir (0.5 mg口服每日1次，治疗1年)在首要有效性终点（组织学改善）和次级有效性终点（病毒载量降低以及ALT正常化）方面都要优于拉米夫定(100 mg 口服每日1次，治疗52周)。
另一项是由68名合并HBV和HIV感染患者参加的临床试验，这些患者接受含拉米夫定的抗病毒方案HAART治疗。病人继续接受HAART 治疗，并随机分组接受entecavir (1mg，每日1次)或安慰剂治疗。24周后，entecavir组平均HBV DNA的改变（和基线相比）为-3.65 log10 copies/ml，而安慰剂组的改变率为0.11 log10 copies/ml。
[适应症]：FDA批准Entecavir的适应症为成人有活动性病毒复制征象或血清ALT持续升高征象或组织学活动的慢性HBV。
[市场前景]：和丙肝病毒或HIV病毒这样的RNA病毒相比，象HBV病毒这样的DNA病毒的突变率相对较低，但拉米夫定仍和每年20%的突变率相关，持续治疗时复发往往不可避免。一旦治疗开始，任何较长时间的治疗中止将导致大多数病例复发，因此治疗需要持续几年。当一种药物发生耐药性后必须给予另一种替代药物。阿德福韦发生耐药性的情况比较少。Entecavir和阿德福韦一样都可以作为拉米夫定的替代药物。Entecavir对野生型、拉米夫定耐药型和阿德福韦耐药型病毒株均有活性。Entecavir耐药突变株也被发现，特别是那些拉米夫定耐药株也会对Entecavir耐药，这种情况阿德福韦可供选择。
另外3种已经被批准用于HIV治疗的药物对HBV也有很好的活性，但还没有被批准用于乙肝治疗，它们是tenofovir、emtricitabine和这两种药物的复方制剂Truvada。FDA已经批准了PEG化的干扰素α-2a用于慢性乙肝的治疗，其优点是有限的治疗时间、更好的持久病毒抑制以及不容易产生耐药性。
口服核苷酸类似物和干扰素相比更容易受到医生的欢迎，因为其给药容易、不良反应更少，尽管需要持续治疗。每一种药在刚进入市场时都会比老药贵，长期治疗的患者最终可能会因顺应性差或出现耐药性而使治疗失败。entecavir 超过1年的长期用药资料还非常少，持续使用很可能也会出现耐药性突变，尽管现在还没有发现这种突变。同样，联合治疗的经验目前几乎没有。虽然这些药物都抑制同一种DNA 多聚酶，药物之间出现协同作用也不是没有可能，联合用药的研究目前还没有开展。目前还没有证据表明干扰素+核苷类似物联合治疗的效果要优于干扰素单独使用。Truvada是一种每日只需服用一次的药物，是另一个很有前景的候选药物，特别是对于非洲和联合感染的病人，因为对这些病人来说顺应性和成本是重要因素。为了获得成功的治疗，必须实施个体化治疗，考虑各种因素，包括明确HBV基因型、HbeAg状态以及是否有HIV或HCV的联合感染，或是否使用免疫抑制剂。联合治疗虽然还非常贵，可能成为未来治疗的主流。
2、人类巨细胞病毒抑制剂：BAY 384766
[化学名]：N-[4-[5-(Dimethylamino)-1-naphthylsulfonamido]phenyl]-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionamide
[分子式]：C23H27N3O4S
[CAS]：233254-24-5
[开发公司]：拜耳公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（德国和美国：适应症为器官移植引起的巨细胞病毒感染）
[ATC分类]：直接作用抗病毒药（J05A）
[给药途径]：口服
[简介]：免疫系统正常的病人在感染了人类巨细胞病毒后，病毒的增殖可以被抑制。但免疫功能缺陷的病人，如艾滋病患者或接受器官移植的患者则很容易感染人类巨细胞病毒，这种感染可能会是致命的。BAY 384766是由拜耳公司开发的非核苷酸抑制剂，对人类巨细胞病毒具有活性。I期临床试验已经完成。先导性II期临床试验已经在德国进行，适应症为骨髓移植病人。在美国进行的临床试验的适应症为肾移植。BAY 384766代表了一类新的人类巨细胞病毒抑制剂，通过抑制病毒DNA的分裂起作用。BAY 384766的体外抗病毒作用和已经上市的药物相当或更优。没有观察到BAY 384766和现有的抗病毒药物具有交叉耐药性，对于更昔洛韦耐药的病毒分离株仍有活性，说明其作用机制比较独特。
[药代动力学]：BAY 384766有3个活性代谢产物，但活性都要弱于母体化合物[1]。BAY 439695是BAY 384766的主要代谢产物[2]。健康志愿者单次给药BAY 384766 100mg，平均最大血浆浓度为0.332mg/L，当给药剂量达到2000mg时，最大血浆浓度为4.2mg/L。在100mg剂量下，活性代谢产物之一的BAY 439695的平均最大血浆浓度达到0.306mg/L，2000mg剂量时为2.61mg/L；Tmax为0.5-5h。
[毒性]：单次口服给药BAY 384766没有观察到明显的毒性，LD50>2000 mg/kg。没有观察到药物具有致突变性、肾脏毒性、骨髓毒性或致癌性，不需要在服药的同时给药红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子。没有患者因为不良反应而被停药。在健康志愿者中，BAY 384766安全且耐受性良好，2名志愿者出现轻度头痛，患者的心率、血压或心电图都没有临床意义的改变[3]。
[抗病毒活性]：BAY 384766对8种不同的人类巨细胞病毒毒株的EC50值大约为1μmol/L。细胞培养所作的实验显示，BAY 384766的抗病毒活性与已上市的抗病毒药物相当或更优，和更昔洛韦没有交叉耐药性[2]。
[作用机制]：BAY 384766和目前已上市的抗病毒药作用机制不同，已上市的药物多为DNA复制抑制剂。而BAY 384766则是抑制病毒DNA的分裂以及抑制病毒基因组被包装进procapsids这一过程，抑制HCMV病毒颗粒的成熟以及随后的扩散[4]。
3、慢性丙肝治疗药物：Viramidine
[别名]：Ribamidine hydrochloride/AVS-206/ICN-3142
[化学名]：1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamidine hydrochloride
[分子式]：C8H13N5O4.HCl
[分子量]：279.6826
[CAS]：040372-00-7
[相关CAS]：119567-79-2
[EN]：146039
[作用机理]：IMPDH抑制剂，抗丙肝病毒药物。
[开发公司]：Valeant 国际制药公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床试验
[简介]：全世界大约有1.7亿人感染丙肝病毒，占总人口的3%。据卫生部公布的数据，我国有丙肝抗体阳性者近4000万例，发病率有明显的升高。过去10年来丙肝的治疗有显著的进展，特别是利巴韦林的应用。利巴韦林和PEG化干扰素α-2b联合使用是慢性乙肝初始治疗的标准疗法，大约一半的病人经上述联合治疗可获得持续的病毒学反应。但利巴韦林可引起剂量限制性的溶血性贫血。利巴韦林吸收后有相当比例被转运入红细胞内，在红细胞内被磷酸化成几种代谢产物，在细胞内蓄积引起溶血。为了降低利巴韦林代谢产物在红细胞内蓄积，同时提高药物输送到肝脏的特异性，研究人员开发了几种利巴韦林衍生物。Viramidine是利巴韦林的3-羧氨基衍生物，是其中最有希望的一个化合物。Viramidine的抗病毒活性和利巴韦林相当，其优势体现在如下几个方面：（1）更大的治疗窗口；（2）更优的组织分布；（3）更好的安全性，尤其是引起贫血的几率要显著小于利巴韦林。
[药效学]：体外实验研究了Viramidine对多种DNA和RNA病毒的抗病毒活性。Viramidine的抗病毒谱和利巴韦林类似，对牛痘病毒（IC50=59μg/ml）、呼吸道合胞病毒（IC50=16μg/ml）、流感A和B型病毒（IC50=48μg/ml）、白蛉热病毒（IC50=36μg/ml）、Punta Toro病毒（IC50=83μg/ml）、单纯疱疹病毒1型、鼻病毒13型、副流感病毒3型等都有很好的抑制活性。但对日本脑炎病毒、黄热病毒和委内瑞拉马脑炎病毒的活性弱。Viramidine在1000μg/ml浓度下对Vero细胞有细胞毒活性，在250μg/ml浓度下对LLC-MK2细胞有细胞毒活性。Viramidine对LLC-MK2细胞内腺病毒5型、HIV-1和麻疹病毒无活性。对Vero细胞内的西尼罗河病毒纽约和乌甘达分离株无活性。
[代谢和药动学]：Viramidine对肝细胞微粒体的几种细胞色素P450酶都没有抑制或诱导活性，表明Viramidine发生药物相互作用的几率低。大鼠身上进行的放射自显影研究发现服用Viramidine和利巴韦林后，viramidine的肝脏的放射性活度超过利巴韦林活度的30%。在小肠、胃壁、脾、肾都检测到了高水平的viramidine放射活性。在小肠和胃壁检测到了高水平的利巴韦林放射活性。体外放射性研究发现viramidine红细胞相关的放射活性要低于利巴韦林。健康志愿者口服viramidine后，血浆药物峰值大约在1.5-3小时后出现，AUC值要低于利巴韦林。Viramidine在体内经过广泛代谢，只有非常少的原型药物从尿中排出。进食可以影响药物的吸收。高脂餐时viramidine的AUC和Cmax分别提高44%和20%。狗、大鼠、猴和人的viramidine血浆蛋白结合率平均为7%。人口服viramidine，剂量为200-1200mg时，半衰期变动较大，范围为3.8-35.6小时。
[毒理学]：Viramidine在大鼠身上的毒性特征和利巴韦林类, 似，在猴子身上的安全性要超过利巴韦林。猴子给药viramidine，剂量达到600mg/kg/day，给药28天，没有发现任何显著的血液学参数改变，包括血细胞容积、血红蛋白、红细胞计数、血小板计数和网织红细胞计数。大鼠给药viramidine，剂量达到60mg/kg/day，给药14或28天也没有发现任何临床意义的不良反应。在剂量达到120mg/kg/day时仅出现暂时性的体重增加和进食增加。在最高剂量时出现了血液血参数的显著改变，但经过28天的恢复期后，这些指标都回到了正常水平。
[临床试验]：健康志愿者口服viramidine 200、600或1200mg/day，耐受性良好。没有严重不良反应报告。大多数不良反应轻微，包括头痛、上呼吸道感染、喉痛、鼻塞、恶心和咳嗽。1200mg组有50%报告了治疗相关不良反应；600mg组为26%；200 mg组为0。
一项尚在进行的Ⅱ期临床试验征集了180名之前尚未接受治疗的丙肝患者。病人随机分组接受PEG化干扰素α-2a/周，皮下注射，联合viramidine（400-800mg，每日2次）或利巴韦林（1000-1200 mg/天）。24周时进行的阶段性分析表明两种药物的抗病毒活性相当。但viramidine组病人贫血的发生率要显著低于利巴韦林组。viramidine组病人血红蛋白<10g/dl的患者数为0，而利巴韦林组为24%；血红蛋白降低至少2.5g/dl的患者比例viramidine组为48%，利巴韦林组为82%。而因血红蛋白降低而需要调整剂量的患者比例在viramidine组为0，在利巴韦林组为13%。Viramidine和利巴韦林在降低HCV RNA方面其效力是相同的。在24周时，两个治疗组都有83%的病人HCV RNA水平降低了至少2log10或在检测水平以下。
4、免疫调节剂：VX 497
[化学名]：(S)-N-3-[3-(3-methoxy-4-oxazol-5-yl-phenyl)-ureido]-benzyl-carbamic acid tetrahydrofuran-3-yl-ester
[分子式]：C23 H24N4O6
[CAS]：198821-22-6
[相关CAS]：198821-38-4
[开发公司]：Vertex制药公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（英国：适应症为自身免疫疾病；美国：适应症为丙型肝炎）；临床前研究（美国：适应症为哮喘、类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮和移植排斥反应）
[ATC分类]：其它全身用抗银屑病药（D05B-X）/直接作用抗病毒药（J05A）/其它抗病毒药（J05A-X）/免疫抑制剂（L04）/免疫抑制剂（L04 A）/抗炎及抗类风湿性关节炎药（M01）/抗哮喘药（R03）
[给药途径]：口服
[简介]：VX 497 [merimempodib]是一种phenyloxazole衍生物，由Vertex制药公司开发，用于治疗自身免疫性疾病，例如哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、丙型肝炎和器官移植排斥反应。这是一种可以口服给药的小分子化合物，具有免疫调节作用。其作用机制是抑制淋巴细胞中调控DNA 合成的酶-次黄嘌呤核甘酸脱氢酶(IMPDH)，以此来抑制淋巴细胞增殖。该化合物和已知的其他IMDPH抑制剂结构上不相关。Vertex公司在美国已经获得了VX 497及其他类似IMDPH抑制剂的专利。礼来公司是Vertex公司该产品市场销售方面的合作伙伴。VX 497 已经完成了单独治疗丙型肝炎的II期临床试验。和干扰素α-2b联合使用的IIb临床试验紧接着进行。一项随机、安慰剂对照、多剂量临床试验已经在美国开始，参加者是之前没有接受过抗病毒治疗的丙型肝炎病人。试验的目的是比较VX 497和干扰素α-2b联合使用与干扰素α-2b单独使用在降低病毒水平的效果差异。Vertex公司曾经进行过使用该药物治疗严重银屑病的II期临床试验，但之后因为要集中于肝炎适应症的开发而中止了这项试验。已经进行的临床试验表明VX 497有着很好的耐受性，可以减轻丙型肝炎病人的肝脏的炎症反应。
[药代动力学]：VX 497在灵长类动物体内的口服生物利用度超过70%，在狗体内的半衰期为8小时[1]。在30名丙型肝炎病人参加的II期临床试验中，患者口服 VX 497 (100、200或400mg，每8小时1次，服用28天)，药动学曲线为线性。100mg组患者平均稳定状态Cmax和AUC0-24h值分别为1748 ng/ml(69.7%)和3543ng×h-1×ml-1 (55.8%)。200mg组患者的相应值分别为3195ng/ml(62.5%)和8210 ng×h-1×ml-1 (69.5%) [2]。
[毒性]：小鼠口腔给药VX 497（7.5-75mg/kg，每天2次，给药12-14天）没有观察到毒性反应，也没有观察到给药相关的病理学改变。而每日给药2次mycophenolate mofetil（50或150mg/kg）则使小鼠出现了严重的下消化道毒性反应[1]。临床试验中，患者最常出现的不良反应包括腹泻和恶心，程度为轻到中度[3]。
[抗病毒活性]：体外实验显示VX 497对DNA和RNA病毒都有活性，其中活性最强的是乙肝病毒、人类巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒和encephalomyocarditis病毒，IC50值分别为0.38、0.80、1.0和1.14'gmM。VX 497对这些病毒的活性比利巴韦林强10-100倍。除了流感病毒A以外，VX 497对所检测的病毒的活性都要强于利巴韦林。VX 497与干扰素α联合使用的抗病毒活性是利巴韦林与干扰素α联合使用的15-40倍[4]。
[药效学]：类风湿性关节炎小鼠模型口服给药VX 497（50-100mg，每日2次）其效果至少和mycophenolate mofetil相当[1]。
VX 497对IMPDH具有高度选择性，对人外周血淋巴细胞IMPDH的Ki值为6nmol/l，IC50值为40-100nmol/l [1]。Lewis大鼠从Brown Norway大鼠接受心脏移植。和未经处理的大鼠相比，接受VX 497处理大鼠移植物的存活时间显著延长。中位组织学得分为0-4，其中25mg/kg组的得分为4，50和75mg/kg组的得分为3.25。25mg/kg组的血浆AUC0-6h和50或75mg/kg组相比显著降低。25 mg/kg组的中位生存时间为16天，而高剂量组的中位生存时间为28天[5]。
5、慢性疲劳综合征及病毒感染类疾病治疗药物：Ampligen
[开发公司]：HEMISPHER生物制药公司
[开发阶段]：III期临床试验（适应症为慢性疲劳综合征）；IIb期临床试验（适应症为艾滋病）
[作用机理]：双链错配双链RNA，免疫调节及抗病毒药物。
[简介]：Ampligen由HEMISPHER生物制药公司生产。这是一种属于核酸类药物的抗病毒和免疫调节剂。Ampligen的活性成分为poly I：poly C12U，是错配双链RNA的一种比较特殊的形式。这种错配双链RNA可以调节细胞免疫，具有抗病毒活性。Ampligen通过多种作用机理来抑制病毒和肿瘤的生长。Ampligen上调或下调两个重要的酶系统。分别是2 ,5-腺苷酸合成酶/RNase L（2-5A synthetase/RNase L）系统和P68蛋白激酶系统。Ampligen可以诱导2-5A合成酶的产生，这种作用不依赖于干扰素。Ampligen可以激活2-5A合成酶和p68蛋白激酶，而干扰素只能诱导其产生，而不能激活，这是Ampligen和干扰素之间重要的差异。Ampligen还可以抑制2-磷酸二酯酶，这种酶可以抑制2-5A合成酶。Ampligen和干扰素作用机制的差异使Ampligen在干扰素不能耐受或已经产生耐药性的情况下仍可应用。Ampligen可以激活2-5A合成酶，后者再激2-5A，活化的2-5A再激活RNase-L，而RNase-L可以破坏病毒RNA。2-5A也可抑制某些人类肿瘤细胞的生长，抑制反转录酶，反转录酶是许多病毒，如HIV和HBV的增殖所必需的。RNase-L通路是参与病毒感染免疫反应的一个系统，称为细胞内免疫，有些病毒，如HIV、单纯疱疹病毒和HBV病毒可以产生使RNase-L失活的物质，抵抗细胞内免疫。Ampligen可以诱导p68激酶的自身磷酸化，通过另外两个因子elF2a和elf25-P抑制病毒蛋白合成。Ampligen由William A. Carter博士发明。
[临床应用]：Ampligen的主要适应症是慢性疲劳综合征（CFS），也称为慢性疲劳和免疫功能异常综合征。这是一种在长时间里感到严重疲乏无力，却又不能通过卧床休息而得到缓解的状态。症状多样，包括不能解释的持续性的慢性疲劳、慢性流感样症状、短期记忆力或注意力下降、咽喉疼痛、淋巴结肿大、肌肉疼痛无力、不红不肿的关节疼痛、头晕、恶心等。使病人工作、学习和社会活动能力明显下降。美国的疾病控制中心（CDC）已经将CFS列入感染性疾病第一类。CFS是一种世界范围的疾病，在美国影响50万人，在欧洲和远东（包括日本）的发病人数也差不多。
[最新动态]：Ampligen正处于治疗CFS 的III 期临床试验阶段，以及治疗HIV/AIDS 的IIb 期临床试验阶段。Ampligen已经获得FDA 授予的罕见药资格。2004年8月2日，HEMISPHER公司宣布其名称为“慢性疲劳综合征(CFS) : III期、随机化、双盲临床试验表明Ampligen 显著改善首要终点-运动踏车实验持续时间”的摘要已经被第44届抗微生物及化学治疗交叉科学大会(ICAAC)接受。该大会将于2004年10月在美国华盛顿特区举行。在大会上，HEMISPHER公司将公布234名病人参加的III期临床试验的新数据，测量的指标包括氧消耗以及对运动能力的定量检测。参加试验的病人经过连续40周的Ampligen或安慰剂的治疗。
6、氧自由基抑制剂：Ceplene
[化学名]：1H-Imidazole-4-ethanamine, dihydrochloride
[分子式]：C5H9N3.2HCl
[CAS号]：51-45-6
[作用机理]：氧自由基抑制剂，恶性肿瘤及丙型肝炎治疗药物
[ATC分类]：全身用抗病毒药（J05）/其他类抗肿瘤药（L01X）/其他类细胞因子和免疫调节剂（L03A-X）
[开发公司]：Maxim制药公司
[开发阶段]：报批（美国和欧洲，适应症为恶性黑色素瘤）；Ⅲ期临床试验（适应症为恶性黑色素瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤和肾癌）；Ⅱ期临床试验（适应症为丙型肝炎）；临床前研究（适应症为前列腺癌）
[给药方式]：皮下注射
[简介]：Maxim制药公司开发了组胺二盐酸盐，这种化合物可以特异性地阻断可以诱导自然杀伤细胞凋亡的吞噬细胞信号。该化合物的商品名为Ceplene。 该化合物可以抑制氧自由基的产生和释放，并以次增强T细胞和自然杀伤细胞激活的细胞因子的活性。氧自由基可以抑制T 细胞和自然杀伤细胞的抗病毒和抗肿瘤的功能。Ceplene和干扰素或细胞因子联合使用可以治疗多种恶性肿瘤和丙型肝炎，这种联合治疗方式已经被命名为Ceplene治疗。Ceplene治疗的适应症包括多种肿瘤，其中针对恶性黑色素瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌均已不同国家进入了III 期临床试验。美国FDA 已经授予该药治疗急性髓细胞白血病和恶性黑色素瘤的罕见药资格。针对丙型肝炎的Ⅱ期临床试验也在进行之中。目前已经完成或正在进行的临床试验包括：3项针对进展期恶性黑色素瘤的III 期临床试验、1项针对急性髓细胞白血病的III 期临床试验、多项针对丙型肝炎的Ⅱ期临床试验、3项针对进展期肾细胞癌的Ⅱ期临床试验。2000年9月，Maxim 公司向FDA提交的Ceplene 新药申请获得优先审评资格。但在2000年12月FDA 驳回了该项申请，主要原因是Maxim 公司在关键性的针对恶性黑色素瘤的III期临床试验在病人的选择上有失误。研究结果显示Ceplene治疗组的患者生存期要显著长于对照组，但研究人员认为接受药物治疗的患者病情本来就没有对照组的患者严重。Ceplene在近两年的重要事件还包括：治疗急性髓细胞白血病的代号为MP-MA-0201的III 期临床试验接近完成；2003年9月完成针对进展期恶性黑色素瘤的代号为MP-8899-0104确证性III 期临床试验患者征募工作；2003年11月，公司提交Ceplene和白细胞介素-2(IL-2)联用治疗晚期恶性黑素瘤欧洲集中审批程序上市申请。
[毒理学和不良反应]：动物毒性：在临床前小鼠模型中，Ceplene可以降低白介素-2相关的血管渗漏综合征相关的小鼠死亡发生率。Ceplene在白介素-2注射前或注射后给药，可以产生剂量依赖性的对白介素-2诱导毒性的保护作用，也可以保护动物免于死亡[1]。不良反应：I 期临床试验结果显示，Ceplene 和干扰素-α联合使用，每日给药2次，治疗3周，患者耐受性良好，患者可以在家自己注射，没有发生意料之外的不良反应[2]。在针对黑色素瘤和肾癌的I/II期临床试验中，面色潮红是最常见的与Ceplene相关的不良反应。Ceplene没有增加白介素-2或干扰素-α2b的毒性[3]。一项治疗慢性丙型肝炎的为期24周的II期临床试验结果显示Ceplene仅能引起轻度和暂时性的不良反应，主要包括暂时性的潮红、头痛、低血压和心动过速，没有病人因为不良反应中止治疗[4]。
[临床试验]：在主要的科学和临床研究国际会议上已经发表了超过80篇以组胺二盐酸盐为主题的论文，在杂志上也发表了300多篇和组胺二盐酸盐治疗有关的基础研究和临床研究论文的。Ceplene已经完成和正在进行的临床试验超过17项，参加的患者达到2000人，适应症包括恶性黑色素瘤、急性髓细胞白血病、丙型肝炎、肾细胞癌等，有关Ceplene 2001-2004年临床试验的新进展已经收录进我们建立的《世界在研新药数据库》，读者可自行查阅。
[最新开发动态]：Ceplene是组胺二盐酸盐的注射剂型，Maxim制药公司还在开发一种组胺二盐酸盐的口服极刑，这种药物被暂时命名为HD-O。HD-O主要针对慢性肝脏疾病，包括慢性丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝。2003年3月23日，Maxim公司宣布已经完成HD-O一项Ⅰa期临床试验，这也是该口服剂型的第一项临床试验。该试验有23名健康志愿者参加，主要考察HD-O的药代动力学并探索药物的剂量安全范围。
八、血液系统疾病治疗药物
1、合成维甲酸化合物：Tamibarotene
[化学名]：4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)carbamoyl]benzoic acid
[分子式]：C22H25NO3
[CAS号]：94497-51-5
[开发公司]：盐野义公司
[开发阶段]：临床试验（日本，适应症为急性早幼粒细胞白血病）；临床前研究（美国，适应症为类风湿性关节炎）
[ATC分类]：抗肿瘤药（L01）/治疗银屑病的维甲酸化合物（D05B-B）
[简介]：Tamibarotene [AM 80, retinobenzoic acid]是一种新的合成维甲酸化合物，原由日本的盐野义公司开发，但盐野义公司已不参与该产品开发，目前由东京大学继续该产品的开发。Tamibarotene曾进入治疗银屑病的III期临床开发阶段，但针对该适应症的开发已终止。该产品还在进行治疗类风湿性关节炎的临床前研究。在治疗糖尿病视网膜病变方面也有潜力，但开发进展还未公布。Tamibarotene在日本还在进行治疗急性早幼粒细胞白血病的临床试验。
[不良反应]：2名复发的急性早幼粒细胞白血病患者接受tamibarotene（6mg/m2/day，口服）治疗，两名患者都出现了高脂血症，一名患者在停止治疗后不久出现了头痛症状[1]。24名患者在接受tamibarotene（6mg/m2/day，口服）治疗后，有1名患者出现了维甲酸综合征（表现为发热、呼吸困难、动脉血氧水平降低、弥漫性的肺部阴影）；有1名患者出现了白细胞增多症，白细胞计数达到51.2×105/L；另有3名患者也出现了中度白细胞增多；16名患者出现了高甘油三酯血症；15名患者出现了高胆固醇血症。和tamibarotene治疗有关的不良反应一般比接受维甲酸治疗时出现的类似的不良反应轻。在完全缓解之后仍继续进行药物治疗，如果2周后还未达到理想反应的话，tamibarotene的剂量可提高到9mg/m2/day。如果不良反应严重，剂量减至3mg/m2/day或停药[2]。局部用药：20名银屑病患者局部使用tamibarotene 0.002-0.008%，每日一次，只有1名患者发现了皮肤刺激反应，该患者接受的药物浓度为0.005%，出现了暂时的比较轻的皮肤刺激反应[3]。在另一项研究中，20名患者接受tamibarotene 0.008%或0.005%局部治疗，1名患者出现了皮肤搔痒[4]。
[临床试验]：2名复发的急性早幼粒细胞患者接受tamibarotene 6mg/m2/day口服治疗，2名患者的全血细胞逐渐恢复，骨髓中的白细胞出现了形态学的分化，在治疗的第52和38天2名患者获得了完全缓解，这两名患者之前接受过全反式维甲酸的治疗，但在tamibarotene给药期间未接受过其他抗白血病药物治疗[1]。 24名复发的早幼粒细胞白血病患者接受tamibarotene治疗，14名患者获得了完全缓解，从开始治疗到缓解的中位时间为41天。在未获得完全缓解的10名患者中，有3名病情有了发展，7名患者病情变化不大。在获得完全缓解的患者中有5名随后接受了异基因骨髓移植，14个月后这些患者仍处于完全缓解状态；2名患者病情复发，另7名患者接受附加的化疗，14个月后仍处于完全缓解状态。这些患者起初都接受了维甲酸治疗并获得了完全缓解，以后病情复发。Tamibarotene的起始剂量为6mg/m2/day[2]。
局部用tamibarotene的适宜浓度为0.008%。在银屑病患者参加的临床试验中，tamibarotene 0.008%乳膏局部治疗的患者有52.9%皮肤症状有了“明显的缓解；相应的0.005%浓度的百分比为47.1%，0.002%浓度的百分比为29.4%，安慰剂的百分比为18.8%[5]。
2、红细胞生成素未来的挑战者：Hematide
Affymax有限公司3月9日宣布其主打产品，用于治疗贫血的HematideTM一期临床试验获得了阳性结果。Hematide是一种合成的多肽，可以刺激红细胞生成，该产品主要用于慢性肾功能衰竭和癌症伴发贫血的病人。Ⅰ期临床试验表明单次给药hematide可以使健康志愿者循环中的网织红细胞计数剂量依赖性的提高。在最高剂量时，血红蛋白和基线值相比也有显著提高，而且效果至少持续1个月。网织红细胞和血红蛋白的提高是红细胞生成增多的表现。单次静脉注射Hematide 耐受性良好，安全性和安慰剂类似。
以该项试验为基础，Affymax期望在2005年中开始在慢性肾衰贫血病人中开始Ⅱ期临床试验，在2006年在癌症病人中开展Ⅱ期临床试验。
Hematide具有完全新颖的氨基酸序列，和红细胞生成素或其他已知的天然存在的人体蛋白都不相关。实验室研究发现Hematide具有极佳的安全性和有效性，和现在已经上市的重组蛋白药物相比，Hematide表现出更好的稳定性和更长的作用持续时间。研究人员认为，在只注射了一次的情况下，该产品就使网织红细胞和血红蛋白水平有了显著提高，充分显示了该产品在治疗贫血方面的巨大潜力。
Ⅰ期临床试验的目的是评价该产品的安全性和药代动力学特性，同时考察该产品对网织红细胞和血红蛋白的效应。健康志愿者接受Hematide或安慰剂单次注射。2004年8月开始试验，总共有4个组，采用序贯试验的方式，剂量逐渐提高。其中最高剂量有两个组。Hematide的药代动力学特性和之前临床前动物研究的结果类似。血红蛋白较基线值的提高程度有组间显著差异。
Affymax有限公司致力于治疗血液、癌症和肾脏疾病的新型多肽药物的开发。Affymax已经建立了合成多肽药物的产品管线。多肽药物的的优势在于可以降低免疫原性，提高剂量范围，方便储存，而且容易生产。Hematide是该公司第一个进入临床的产品。该公司还在开发一种G-CSF 受体激动剂，与EntreMed公司进行合作。
据统计，目前全世界有40多种已上市的多肽药物，临床阶段的多肽药物有270种，临床前阶段的药物有400多种。已经上市的多肽药物包括胰岛素、万古霉素、oxytocin、环孢素以及合成多肽Fuzeon (enfuvirtide)和Integrilin (eptifibatide)。罗氏公司和礼来公司是开发多肽药物积极性最高的两家公司。
多肽是氨基酸的短序列，有人把100个氨基酸作为分界点，100个以上是蛋白质，100个以下是多肽，但其实界限并不确定。多肽类药物的缺点和优点一样明确，如果一个市场已经有了有效的、服用方便以及便宜的化学药物，那多肽药物进入空间会很小。
和小分子药物相比，多肽类药物的成功更为艰辛。Magainin制药公司的治疗糖尿病足的抗生素多肽虽然比现有的药物更有效，仍没有获得FDA的批准。IntraBiotics制药公司去年6月也终止了其主导多肽药物iseganan的开发；制造出多利羊的PPL制药公司一直致力于用转基因动物生产多肽和蛋白质药物的开发，而现在已将其专利出售给拜耳等公司。但这个领域不是没有成功者，Cubist 公司是一家小公司，该公司开发的脂多肽类抗生素达托霉素在2003年上市，该公司销售收入从2003年的370万美元猛增到2004年的6810万美元，其中5860万美元来自于达托霉素。易兰公司的Prialt (ziconotide)是以太平洋海蛇毒素为基础合成的多肽，去年12月也获得批准用于治疗严重的慢性疼痛。
Affymax公司1988年从葛兰素史克公司剥离出来而成立。该公司的专长是开发治疗癌症和免疫相关疾病的多肽类药物。主导产品是治疗贫血的Hematide，虽然只是完成了Ⅰ期临床试验，但只要能成功就可成为目前销售数十亿美元的红细胞生成素的强有力竞争者。Affymax公司的优势在于既有技术平台，又有处于不同开发阶段的产品线，因此受到了风险投资家们的亲睐。
3、DNA甲基化抑制剂：Azacitidine
[简介]：DNA甲基化是引起某些可遗传的基因沉默的关键“表观遗传学”机制。“表观遗传学”过程对细胞的正常发育是必需的，但并不参与基因表达的动态调控。然而最近的研究发现恶性肿瘤细胞可以利用DNA甲基化使某些关键基因表达沉默，而这些基因具有抑制肿瘤细胞生长的功能，例如抑癌基因。白血病和骨髓异常增生综合征以高甲基化及多个基因沉默为特征，因此抑制DNA甲基化就成为治疗这类疾病的重要策略。
[药物特性]：Azacitidine是胞嘧啶核苷酸类似物，通过占用DNA转甲基酶特异性地抑制DNA甲基化。该化合物最初被开发为细胞毒类药物，25年前就曾向FDA提出过新药申请。在1980年左右发现该化合物是一种DNA甲基化抑制剂，之后随着DNA甲基化在肿瘤发生中作用机制被阐明，该药被重新开发，并最终获得了批准。Azacitidine的抗肿瘤作用被认为部分与DNA甲基化抑制有关，使沉默的基因重新激活，其他的作用还包括抑制RNA合成以及直接的细胞毒作用。
[临床试验]：一项随机、开放标记、对照试验比较了皮下注射azacitidine+支持治疗与单纯支持治疗对骨髓增生异常综合征的安全性和疗效。参加试验的是约200名骨髓增生异常综合征的患者（包括5种亚型）。Azacitidine皮下注射，每天75mg/m2，连续7天，每4周一个周期；如果两个周期后未看到疗效，则剂量增加到100mg/m2。首要终点是反应率。排除几例在治疗开始时已是急性髓细胞白血病的病例，治疗组总的反应率（包括完全反应和部分反应）为15.7%，对照组为0，结果具有显著差异。各亚型骨髓增生异常综合征以及急性髓细胞白血病患者都有获得反应的病例，临床反应（包括完全和部分反应）的中位持续时间为330天，到试验结束时，仍然有75%的患者仍处于部分反应状态或更好。对照组中有些病人试验过程中进入了治疗组，这部分患者的反应率为12.8%。
[适应症]：Azacitidine被FDA批准用于治疗下述骨髓增生异常综合征亚型：顽固性贫血或伴环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血（如果伴随有中性粒细胞减少症或血小板减少症或需要输血）、伴有过量原始细胞的顽固性贫血、伴有转化状态中的原始细胞的顽固性贫血、慢性髓-单核细胞性白血病。
[骨髓增生异常综合征的治疗和新药开发]
MDS是一种异质性疾病，根据临床病理的不同预后差异很大。有的是慢性休眠状态，有的是高度恶性状态（该情况下的预后和转移性肺癌类似）。治疗MDS的关键之一是通过分子生物学方法对其分型，使病人得到最适宜的治疗。IPSS结合细胞遗传学以及临床数据来进行分型，但还不够完美，而且不能预测哪些病人会对azacitidine有反应。使用基因表达图谱分析、DNA甲基化分析以及高分辨率染色体分析可以对MDS进行更细致的分型。
经典治疗方法中，细胞毒药物cytarabine低剂量时在MDS中可以获得15%的反应率，拓扑异构酶抑制剂topotecan对MDS也有活性。同时也发现甲基化抑制剂和拓扑异构酶抑制剂之间有协同作用。这些治疗的一个缺陷是毒性，对于老年人只能用最低剂量。假如最初对azacitidine有反应的病人最后都复发了，那么研究其他药物如cytarabine和topotecan是否能延长该病的缓解时间很有吸引力。
新的MDS治疗药物包括核苷酸类似物clofarabine，法尼酯转移酶抑制剂tipifarnib和萨利度胺类似物lenalidomide。Azacitidine的去氧核糖形式decitabine对于MDS也有显著的临床活性。该化合物是一种更强的甲基化抑制剂，但是不能掺入RNA。其和azacitidine疗效的差异还未进行研究，也不明确两者的作用是否完全重叠。从分子生物学角度看，azacitidine或decitabine最合理的联合治疗方案是联合“表观遗传学”的治疗，例如和一种以DNA甲基化通路的其他基因作为靶点的其他化合物联合。DNA甲基化涉及一条复杂的级联反应通路，这条通路上有多个因子可以成为药物作用靶点，如甲基结合蛋白、组蛋白去乙酰基转移酶、PcG (polycomb group)家族蛋白质，这些因子都可成为表观遗传学治疗靶点。组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂已经进入临床试验。广泛用于癫痫治疗丙戊酸就是一种组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂。事实上，丙戊酸单独治疗对MDS即有活性，只不过活性不算强，丙戊酸联合另一种甲基化抑制剂的临床试验已在进行中。甲基化抑制剂可以使多种细胞对维甲酸的敏感性增加，azacitidine和全反式维甲酸联合治疗的临床试验也在进行中。
4、血小板生成素：Pegacaristim
[开发公司]：麒麟-安进公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（日本：适应症为血小板减少症）
[ATC分类]：其他类全身用血液系统药物（B02B-X）/抗肿瘤药物（L01）
[给药途径]：皮下注射
[简介]：麒麟-安进公司是美国的安进公司和日本的麒麟麦酒公司组建的合资公司。该公司正在开发Pegacaristim, 这是血小板生长素（巨噬细胞生长和分化因子）的截短形式和聚乙二醇结合形成的重组蛋白药物。血小板生成素是一种巨噬细胞集落刺激因子，可以特异性地提高血小板计数。血小板生成素是一种糖蛋白，特异性地结合表达在血小板和骨髓巨噬细胞表面上的可溶性c-mpl受体，诱导这些细胞分化和成熟。Pegacaristim在美国由安进公司进行III期临床试验，用于治疗癌症病人因化疗引起的血小板减少症。1998年9月，安进公司宣布停止Pegacaristim所有适应症的开发，因为在美国的试验中发现病人产生了中和抗体。但许多专家在试验中并没有发现中和抗体，他们推荐继续进行Pegacaristim的开发。麒麟-安进公司在日本重新开始了pegacaristim治疗化疗引起的血小板减少症的II期临床试验。安进公司也开始在欧洲进行该适应症的临床试验[1]。麒麟-安进公司拥有该产品世界范围的销售权，之前安进公司、麒麟公司和ZymoGenetics公司各自独立地克隆了血小板生成素的基因。 ZymoGenetics已将权利转让给麒麟-安进公司。此外，Genentech公司也独立地克隆了血小板生成素基因，并独自进行该产品的开发。
[不良反应]：53名进展期非小细胞肺癌病人皮下注射pegacaristim(0.03-5.0μg/kg/day)，没有发现明显的药物相关不良反应[2]。在另一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，108名急性髓细胞白血病接受化疗的病人接受pegacaristim 2.5或5μg/kg/day多次或单次给药治疗，没有药物治疗相关的不良反应报告[1]。
[临床试验]：在I/II期临床试验中，进展期非小细胞肺癌病人随机接受pegacaristim 0.03、 0.1、0.3、1.0、3.0或5.0μg/kg/day 皮下注射治疗(n=40)或安慰剂治疗(n=13)。在化疗前给药10天，在化疗后给药17天，化疗药物包括卡铂和紫杉醇。和安慰剂相比，pegacaristim治疗组病人血小板计数更快地恢复到基线水平，血小板计数最少时的值也要大于安慰剂组。Pegacaristim和安慰剂组患者的血小板计数恢复到化疗前基线时的值的中位时间分别为14天和21天。接受pegacaristim治疗的患者血小板最低计数的中位值为188000/mm3，而安慰剂组血小板最低计数的中位值为111000/mm3。血小板计数的正常范围是150000-450000/mm3[2]。57名急性髓细胞白血病患者参加的临床试验中，pegacaristim 2.5或5μg/kg/day和安慰剂相比并没有显著缩短严重血小板减少状态的持续时间，或者减少对血小板的输入量[3]。但在另一项108名接受化疗的急性髓细胞白血病患者参加的试验中，多次给药pegacaristim比单次给药或安慰剂更有效地控制了血小板减少症[1]。 Pegacaristim在化疗后给药可以减轻接受大剂量化疗的癌症病人血小板减少症的严重程度。但对前体细胞动员的效果却很小[4]。
5、儿童白血病治疗药物：clofarabine
[化学名]：2-chloro-2'-arabino-fluoro-2'-deoxyadenosine (CAFdA)
[作用机制]：核苷酸类似物，抗癌药物。
[开发公司]：ILEX Oncology公司（由Bioenvision公司获得在美国和加拿大的开发授权）
[开发阶段]：报批（美国，适应症为顽固性或复发性儿童急性白血病）
[简介]：新作用机制核苷酸类似物的发现，如cladribine，使白血病化学治疗有了很大的改观。Cladribine（2-chloro-2'-deoxyadenosine，商品名为Leustatin）可以有效地治疗淋巴细胞增殖类疾病，如毛细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、低分化非何杰金氏淋巴瘤以及急性髓细胞白血病。但Cladribine的一个缺点是其口服生物利用度只有50%，原因是该化合物在酸性环境下不稳定，并且能被细菌的核苷酸磷酸酶降解。clofarabine （CAFdA）是cladribine的2'-arabino-fluoro衍生物，在2'-arabino位上引入氟可以提高化合物对酸的稳定性，而且可以改善另一个核苷酸类似物fludarabine的注射时的溶解性问题。和cladribine相比， clofarabine 对肝酶诱导的脱糖基化作用抵抗性更强。Clofarabine结合了cladribine和fludarabine两者的特点，该化合物对处于非分裂期的淋巴细胞和快速增殖细胞都有细胞毒作用，该化合物在细胞内磷酸化为最终的活性代谢产物CAFdATP，CAFdATP 抑制核苷酸还原酶（与CdATP 作用类似）和DNA 多聚酶（与Fara-ATP作用类似）。
[临床试验]：Ⅰ期临床试验：美国安德森癌症中心进行的Ⅰ期临床试验考察了Clofarabine在实体瘤和白血病患者中的最大耐受剂量（MTDs）和剂量限制性的毒性反应（DLTs）。两种疾病的患者给予clofarabine一小时静脉输液，给药5天。实体瘤患者给予的起始剂量15mg/m2已经产生了骨髓抑制反应，最后得出II期实体瘤临床试验的推荐剂量为2mg/m2。急性白血病的推荐剂量为40mg/m2。55 mg/m2时的剂量限制性毒性反应是可逆性的血液学毒性。在32名接受治疗的急性白血病患者中，2个获得了完全反应，3个获得了骨髓学完全反应（血小板没有恢复正常），40mg/m2剂量组总的反应率为16%，该组患者血浆clofarabine浓度的中位值为1.5μmol/L。
Ⅱ期临床试验：在Ⅱ期临床试验中，31名复发或难治性急性髓细胞白血病患者，8名骨髓异常增生综合征患者，11名慢性粒细胞白血病急变期患者和12名急性淋巴细胞白血病患者接受了40mg/m2 clofarabine静脉给药治疗。20名患者（32%）获得了完全反应，1名患者获得部分反应，9名患者（15%）也获得完全反应，但血小板没有恢复。总反应率为49%。严重的可逆性的肝功能异常的发生率为15%-25%。在第一次输液后，和无反应患者相比，对治疗有反应的患者骨髓细胞内蓄积了更多的clofarabine (中位值分别为18和10μM)。
儿童白血病试验：25名儿童白血病患者接受clofarabine静脉给药。最大耐受剂量为52mg/m2/天，连续给药5天。给药5天后，白血病原始细胞内clofarabine三磷酸盐的浓度在6μM到19μM 之间，这样的浓度已经可以完全和持久的抑制DNA合成。剂量限制的毒性反应是在70mg/m2剂量时出现的可逆性血液学毒性和皮疹。5名患者获得了完全反应，3名患者获得了部分反应，总反应率为32%。总得看来，clofarabine耐受性良好，对经过预处理的患者有显著的抗白血病活性。
[最新动态]： Bioenvision公司2004年4月1日宣布完成向FDA提交clofarabine的新药申请工作。适应症为儿童难治性和复发性急性白血病。Bioenvision公司的北美合作伙伴ILEX Oncology公司2003年10月向FDA提交了新药申请的第一部分材料，之后该申请即进入了快速审批通道。申请以两个关键性的II期临床试验为基础，适应症为急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病。这两项试验也是向欧洲进行申请的基础。此外，Bioenvision公司已经在欧洲开始clofarabine作为成人急性白血病和儿童复发或难治性白血病一线治疗药物的大规模临床试验。在欧洲和美国，clofarabine都获得了治疗急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病的罕见药资格，获得该资格可以使产品在欧洲获得10年，在美国获得7年的独占销售权。Bioenvision公司拥有该产品除北美之外的世界范围的权利。九、皮肤及五官科疾病治疗药物
1、新批准的老年黄斑变性治疗药物：pegaptanib sodium
[简介]：2004年12月，Eyetech/Pfizer联合开发的pegaptanib sodium(商品名Macugen)获得了FDA的批准，用于治疗老年黄斑变性，该疾病和视网膜新生血管生成有关。这是第一个被批准用于治疗该疾病的血管生成抑制剂类药物，同时也是和RNA结构类似的被称为“aptamer”的新型药物的第一个被批准的产品。
老年黄斑变性(AMD)以视网膜中央部位的变性为特征，造成严重及不可逆的视力损伤。有两种形式的AMD，一种是新生血管型，也被称为湿性AMD，特点是脉络膜新生血管形成，血管通透性大造成血液的渗漏，引起视网膜色素上皮的剥离以及纤维瘢痕。另一种是无新生血管形成的干性AMD。尽管湿性AMD只占AMD病人总数的10%，但却是严重视力丧失的主要人群。
目前尚无湿性AMD的有效治疗方法。当新生血管形成部位很确定而且不牵涉到视网膜中央凹时，使用激光光凝固法比较合适。光动力治疗使用了一种通过静脉给药的光敏感药物Visudyne，红色的冷激光可以将药物激活，产生活性氧，堵塞新生血管。光动力疗法被批准用于视网膜中央凹下有新生血管的病例。此外，近几年还有几种新的治疗药物处于临床试验阶段，以血管内皮生长因子（VEGF）作为靶点的药物是其中一大类。
[作用机理]：新生血管的形成与多种疾病的发生和发展有关，如癌症和某些眼病。VEGF是参与新生血管形成的关键因子。湿性AMD情况下，异常的新生血管会渗漏血液或血清，渗出物可流到视网膜色素上皮下的空隙。Pegaptanib可以抑制VEGF的活性。Pegaptanib是一种称为RNA aptamers的化合物。RNA aptamers是寡聚核苷酸序列，可以和特异的蛋白（如VEGF）结合，抑制蛋白的活性。其筛选过程如下：首先DNA寡聚核苷酸文库被转录成RNAs，然后RNAs和VEGF进行孵育并进行过滤，那些不与蛋白结合的序列被滤掉，而和蛋白结合的序列被筛选出来。这些RNA序列再通过R进行扩增。
Pegaptanib是28个核苷酸组成的“aptamer”，三维结构使其能与细胞外的VEGF 结合，抑制VEGF与相应的受体结合。Pegaptanib的核糖骨架经过了修饰，可以对抗内源性核酸内切酶和外切酶的降解。两个20-kDa 的聚乙二醇结合到核苷酸序列上使药物的半衰期延长。
[临床试验]：1186名湿性AMD患者参加了两项随机双盲对照试验。病人接受安慰剂或pegaptanib sodium 0.3mg、1mg或3mg玻璃体内注射，每6周一次，治疗48周。首要有效性终点是从治疗开始到治疗后54周，视敏度缺失少于15个字母的患者比例。在1年后，两次试验的pegaptanib sodium (0.3mg)治疗组患者首要有效性终点和安慰剂组相比都有显著性差异。在第一项试验中，73%的药物治疗组患者达到首要终点，而安慰剂组只有60%。另一项试验中，67%治疗组患者达到终点，而安慰剂组只有53%。总得来说，药物治疗组和安慰剂组患者的视力仍在持续缺失，但药物治疗组视力缺失的速度要显著慢于安慰剂组。
在第一年末（第54周）时，1053名患者随机接受继续同样的治疗或第二年停止治疗。Pegaptanib sodium在第二年的效果不如第一年。治疗超过两年的安全性和有效性数据目前还没有。剂量超过0.3mg时和0.3mg相比，并无任何优势。
[老年湿性黄斑变性治疗现状]
热激光光凝固法可以消除定位准确的脉络膜新生血管。但是，热激光光凝固法不仅损伤异常血管而且损伤邻近的视觉细胞。因此该疗法仅推荐给新生血管定位准确而且不涉及视中央小凹的病例。尽管激光治疗临床试验被证明有效，但再渗透率比较高。而且，激光治疗不能抑制新生血管的再形成。
维替泊芬光动力治疗适合新生血管在视中央小凹下的病例。光动力治疗不会损伤邻近视细胞。但是光动力治疗需要每3个月治疗一次，持续2年。光动力治疗不能治愈湿性AMD，只能降低新生血管持续生长和血管渗漏的进展速度。
眼内注射抗-VEGF化合物的优势是不用被新生血管损伤部位或损伤大小限制。缺点是需要定期眼内注射，如pegaptanib需要每6周注射一次。目前的试验显示治疗需要持续至少2年。尽管一次注射引起感染的几率低，但多次注射引起感染的几率必须考虑。
最有效的治疗药物将是那些可以直接抑制AMD晚期并发症的化合物，包括新生血管引起的并发症。目前的研究已经鉴定出早期到进展期AMD的危险因子。玻璃膜疣(drusen)是在视网膜色素上皮层堆积的脂质沉淀，这是早期AMD的信号。黄斑上有大的drusen、汇合drusen以及色素堆积都是进展到晚期AMD的高危因子。此外，高血压是一个独立的危险因子。
2、视网膜剥离症治疗药物：INS 37217
[作用机制]：第二代P2Y2受体激动剂，视网膜剥离症治疗药物。
[开发公司]：Inspire制药公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国，适应症为视网膜疾病）；Ⅰ期临床（美国，适应症为囊性纤维化）
[开发背景]：视网膜剥离是一种严重的眼科疾病，如果处理不当几乎都导致失明。视网膜剥离是指视网膜从脉络膜上分离，脉络膜上的微血管可以给视网膜供给氧和养分。只有通过手术将视网膜重新粘合到脉络膜上，否则将导致患眼的永久失明。发生视网膜剥离的直接原因是因为视网膜有裂孔，而玻璃体内的液体会沿孔渗入视网膜底层而使其剥离，好发于糖尿病视网膜病变或中高度近视者，也称为裂孔性视网膜剥离。常用三种手术修复视网膜剥离：空气填充术(pneumatic retinopexy)、玻璃体切除术(vitrectomy )和巩膜扣压术(scleral buckling)。这些手术的目的是修补视网膜上的孔以及降低萎缩的玻璃体对视网膜的牵拉。
[开发简介]：INS 37217是第二代P2Y2受体激动剂，其吸入剂型正在美国进行I 期临床试验。INS 37217可以增加粘膜的水化和粘膜纤毛的清除能力。INS 37217原由Inspire制药公司和Genentech公司联合开发，两家公司在1999年签定了合作协议共同开发P2Y2激动剂对呼吸系统疾病的治疗。Inspire公司接受Genentech公司1600万美元的投资。开发的产品包括INS 365，正处于治疗慢性支气管炎的II期临床试验。第二个产品就是INS 37217，处于治疗囊性纤维化的I期临床评价阶段，最近开始了治疗成人和儿童囊性纤维化的I/II期临床试验。美国FDA已批准该药为罕见药。但在2002年年中Genentech公司终止了与Inspire制药公的合作，Inspire公司现在计划自己开发该药。INS 37217的另一个适应症是裂孔性视网膜剥离，采用的是玻璃体内给药方式。临床前研究发现该化合物可以促进液体由视网膜色素上皮的重吸收，刺激液体从视网膜下腔隙的移出。如果证明有效的话，该产品和手术联合使用可以改善视网膜剥离患者的预后。2000年12月，Inspire制药公司向FDA递交了INS 37217治疗视网膜剥离的新药临床申请。2001年5月开始了I/II期临床试验。该试验将考察INS 37217的耐受性，这是一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量增加的试验。参加试验的裂孔性视网膜剥离患者进行玻璃体内注射一次给药。2002年10月公布了临床试验的结果，14名孔源性视网膜脱离患者中进行的NS-37217眼药I/II期临床试验的结果，在这个随机、有安慰剂对照、双盲、剂量增加比较的试验中，对病人进行玻璃体内注射一次给药，结果表明，通过两种客观方法检测发现所有试验剂量的NS-37217眼药耐受性良好，提高了视网膜再附着程度。安慰剂组病人未出现病情改善。目前，公司计划进行一个决定性的II期临床试验。
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