新型抗肿瘤药物---埃坡霉素
天然产物埃坡霉素A－F（Epothilones A－F）为具有细胞毒作用的十六元大环内酯类化合物，其中埃坡霉素A和B在1987年首次由德国天然产物化学家Hofle和微生物学家Reichenbach从南非的纤维素堆囊黏液菌分泌物中鉴定得到，随后他们又相继分离获得埃坡霉素C－F，并对它们进行了生物活性研究；经过体外活性的研究，发现尽管埃坡霉素 A和B的化学结构与紫杉醇明显不同，但却是紫杉醇的竞争性抑制剂，其抗肿瘤机制与紫杉醇非常相似，表现出显著的抗肿瘤活性及较广的抗肿瘤谱，且具有抑制肿瘤细胞多药耐药性的活性。此研究结果引起了医药、有机化学、生物及有机会成等学科领域研究者的极大兴趣，目前已有多篇关于埃坡霉素A－F（1－6）的全合成研究的报道，并且有300 余种类似物合成问世，以期寻找和发现新的高效低毒的抗肿瘤药物。
1 药物作用机制
埃坡霉素是一类新型微管稳定剂，具有促进 GTP依赖性微管蛋白聚会形成微管的作用，并且对微管具有稳定作用；而通过稳定微管组装过程抑制微管的解聚，导致微管束的排列异常，形成星状体，进而抑制了细胞形成正常的有丝分裂纺缍体，从而阻制肿瘤细胞的生长，甚至诱导其死亡。埃坡霉素的作用机制与紫杉醇相似，默克公司研究人员发现埃坡霉素A和B与紫杉醇的作用靶点相同，且具有相近的IC50值。
众所周知，肿瘤细胞的耐药性导致了抗肿瘤药物疗效的降低，而肿瘤多药耐药（MDR）是导致肿瘤化疗失败的最主要原因，亦是化疗急需解决的问题。研究表明，埃坡霉素不仅具有强效的抗肿瘤活性，而且在抑制肿瘤多药耐药性方面有较强的特点。埃坡霉素对抗MDR的靶点并不是P－糖蛋白，它对多药耐药细胞有很强的细胞毒性，对耐药肿瘤细胞杀伤力极强，尤其是对使用紫杉醇后病人体内产生的耐药肿瘤细胞具有极佳的抑制作用。
2 药理活性与临床研究
紫杉醇（Taxol）是当今世界上销量最大的抗肿瘤药物之一，但是紫杉醇有其致命的缺点——水溶性小且会使肿瘤产生多药耐药性，这就在一定程度上限制了其治疗效果。埃坡霉素的作用机制与紫杉醇相似，同时克服了紫杉醇的弱点，即水溶性好且可抑制肿瘤多药耐药性，对已经对紫杉醇耐药的细胞有很强的细胞毒性。在一些细胞毒性试验中，埃坡霉素B显示的活性比紫杉醇高于2000－5000倍；它抑制肿瘤多药耐药性的活性几乎是紫杉醇的100 倍，而埃坡霉素D的此活性近乎达到紫杉醇的1000 倍。
2002年，瑞士Novartis公司研制的埃坡霉素B （EPO 906）和美国BMS公司研制的氮杂埃坡霉素B （Azae－pothilone B，BMS－247550，7）均已进入Ⅱ期临床研究。实验结果表明，埃坡霉素B具有强抗肿瘤活性，并能有效杀伤对紫杉醇产生耐药性的肿瘤细胞；而氮杂埃坡霉素B亦表现出强抗肿瘤活性。体外实验显示，氮杂埃坡霉素的抗肿瘤活性大大高于天然产物埃坡霉素A－F，且亦具有广谱性的抗肿瘤作用。其口服效果明显，对一系列人体肿瘤细胞及对紫杉醇敏感的耐药肿瘤细胞具显著的细胞毒性作用。此外，26-氟埃坡霉素B（26－fluoroepothilone B， 8）对前列腺癌有明显疗效，目前尚待进一步研究，以期进入Ⅰ期临床。
美国Kosan小组研制的埃坡霉素D具有强抗肿瘤活性而且对使用紫杉醇治疗无效者有效，不会使肿瘤产生多药耐药性，目前该化合物已进入I期临床研究，有望在3－4年内上市。同时，其类似物脱氧埃坡霉素F（Desoxyepo F，9）也显示出强细胞毒性和广泛抑制耐药肿瘤细胞系的活性，亦已经入Ⅰ期临床研究。埃坡霉素B的另一个合成类似物21－氨基埃坡霉素B （21-aminoepothilone B，BMS-310705，10）在体外药理实验中，也表现出优于紫杉醇的抗肿瘤活性及强细胞毒性，已进入Ⅰ期临床阶段，口服效果良好。
研究人员对合成出的一系列埃坡霉素类似物进行了生物活性测定及药效学试验，在借助计算机辅助分析及进行三维定量构效关系研究后得到以下结论:
(1）改变C16－C17烯键的顺、反结构，对大部分类似物的活性影响较小；当C3的羟基脱水后形成 Δ2,3E－双键，化合物可保持活性。
（2）C6、C7、C8的立体构型与化合物的生物活性高度相关，其通过立体电子效应及空间效应影响着大环的整个构造。
（3）若C6、C7上无取代或5－的酮基被还原，化合物的生物活性都将减小。
（4）C8的立体化学改变和8位上无甲基会使化合物的生物活性大大降低。
（5）C12－C13的环氧结构并非必需：C12的立体化学不是影响化合物活性的必要因素。C12－C13的环丙基或环丁基衍生物具强细胞毒性。
（6）12－甲基可以加强化合物与微管蛋白间的疏水作用，使生物活性增强。
（7）C13、C15必须为S构型（与天然产物保持一致）方能保持活性。
（8）C15侧链上的噻唑环是诱发微管聚合活性的关键，该杂环可以被其它芳杂环电子等排体如噁唑、吡啶、4或5取代吡啶和喹啉环系代替，只要N 原子位置合适，均可使活性保留。
（9）与C16位上相连的O原子被N原子取代后所得新类似物其细胞毒性及微管稳定作用降低，但却具有强的抑制多药耐药肿瘤细胞的活性。
（10）侧链噻唑环上R2取代为羟基或氨基时，化合物具良好的水溶性。
（11）C15上直接连接芳香取代基团或C20上连接大的烷基或芳香基团，将导致生物活性降低。 （12）一般情况下，当16－甲基被置换为16－乙基、噻唑环被置换为其它芳香环时，生物活性降低。
结语
埃坡霉素及其类似物的抗肿瘤活性显著，抗肿瘤谱广，能够抑制肿瘤细胞多药耐药性，且化疗性、安全性及水溶性等方面均大大优于紫杉醇，故已被列为最具有前途的新型抗肿瘤药物。随着该类化合物的合成研究和药理活性研究的不断深入，将有更多的抗肿瘤活性显著的候选药物进入临床，可以预期，它们的成功上市必将带来人类征服癌症的春大。
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