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甘氨酰四环素类新药---替加环素（tigecycline）

细菌对抗菌药物抗性的不断改变和出现愈趋严重，临床上抗万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌以及多重耐药革兰阴性菌的增加，致使抗菌药物的使用受到很大的限制，临床对新的有效抗菌药物的需求非常迫切，人们正不遗余力地积极寻找和开发能抵抗耐药菌的各类新药。

近年新开发的一类甘氨酰四环素类抗生素，具有对抗菌活性很重要的四环碳骨架中心结构，其D-环9位为N-烷基-甘氨酸胺，该类药物首个获准上市的品种为惠氏公司开发上市的替加环素（tigecycline, Tygacil），其侧链为9-叔丁基-甘氨酰胺取代。体外试验显示，替加环素对众多致病菌包括革兰阳性菌以及需氧和厌氧革兰阴性菌，以及拟杆菌属均有较强的活性，但对绿脓杆菌没有活性，对阳性吲哚变形杆菌族和奇异变形杆菌的活性也很低。替加环素2005年6月获美国FDA批准用于治疗复杂性成人腹腔感染（clAl）和复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI），包括复杂性阑尾炎、烧伤感染、腹腔感染、深部软组织感染及溃疡等。替加环素乃至甘氨酰四环素类抗生素是目前临床极其期待的一类新型抗菌药物。

作用特点

与其他四环素类抗生素类似，甘氨酰环素类抗生素的替加环素也是通过与细菌30S核糖体亚基结合（与核糖体结合的紧密程度为其他四环素类药物的5倍）抑制细菌的生长，其抗菌机制为阻止氨基酰tRNA进入核糖体A位从而抑制细菌蛋白质的合成。

药物从细菌细胞中主动流出和细菌的核糖体保护是细菌抵抗四环素类抗生素的两大主要机制。细菌对四环素抗性的扩散可通过获取转移的抗性基因来完成，而这些抗性基因处在细菌的质粒、接合转座子和整合子中。替加环素D环9位为9-叔丁基-甘氨酞酰胺修饰，对于通过药物主动流出和核糖体保护耐药的耐药菌，这一较大的立体位阻取代基可有效克服其耐药机制。替加环素抵抗从细菌细胞中主动流出的原理可能在于其不激活四环素外排蛋白，或是微生物外排泵无法将其排出胞外。目前尚未发现获得性或天然耐替加环素菌株，推测临床耐甘氨酰四环素类菌株可能不会在短期迅速产生。

体外活性

替加环素对需氧和厌氧菌均有广谱抗菌作用。对一般需氧革兰阳性病原菌，如MRSA、耐万古肠球菌和耐青霉素肺炎链球菌，替加环素的90%最低抑菌浓度(MIC₉₀)为0.12～0.5μg/mL，其对四环素耐药和敏感菌株的MIC几乎相等。根据FDA的数据，替加环素对链球菌和葡萄球菌的药敏折点为0.25和0.5μg/mL, 临床常见微生物对替加环素几乎都敏感。替加环素对革兰阴性微生物流感杆菌、莫拉菌属、肺炎支原体和肺炎厚垣孢子等的MIC相似，对军团杆菌属的MIC较高。

替加环素对四环素敏感肠杆菌科菌株的MIC₉₀为 0.25～1μg/mL。替加环素对耐四环素菌株的活性差异较大。尽管替加环素对大部分四环素耐药和敏感菌株的MIC相似，但对一小部分抗药菌株其MIC值则介于 2～16μg/mL之间，尤其是变形菌、天命菌以及多种摩根菌属。进一步研究提示，这些菌株具有过度表达的多重耐药外排泵系统（替加环素为该泵底物）。

根据FDA报道的肠杆菌科菌株的药敏折点2μg/mL 以及大量的肠杆菌科菌株研究报道可以发现，目前 95%以上菌株对替加环素是敏感的。

具有和没有广谱β-内酰胺酶的大肠埃希杆菌和克雷白杆菌属菌株对替加环素的MIC和敏感率相似。替加环素对非发酵革兰阴性菌、不动杆菌和嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)的MIC值最低。替加环素对洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia）的MIC为2μg/mL，其对90%以上绿脓杆菌的MIC值均不低于4μg/mL，可以认为其对替加环素有抗性。

替加环素对艰难梭菌、形杆菌属、普雷沃氏菌、 Poryphymonas species和脆弱拟杆菌属等大部分厌氧菌有作用。FDA报道的替加环素对厌氧菌的药敏折点为4μg/mL,与临床研究中厌氧微生物的MIC分布正好相适合。替加环素对淋病奈瑟菌和啮蚀艾肯菌活性较高，对快速生长的分枝杆菌如：龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌也有较高活性，而米诺环素对这些菌属的MIC值均很高。

药学研究

替加环素口服给药生物利用度低，主要以静脉给药。健康个体单次静脉滴注(100mg)1小时，C_max为 0.85～1μg/mL，AUC_0-_∞为4.2～5.8（μg·hr）/mL，半衰期为（t_1/2）16～24小时，且药动学参数几不受食物影响，也未见性别间的差异。

一项随机双盲Ⅰ期临床对照研究评估了替加环素的安全性、耐受性和药动学，参与研究的8例健康男性受试者分别接受12.5、25、50、75、100、 200和300mg替加环素静脉滴注，结果显示，C_max和 AUC_0-12成线性，且各自的范围为0.11～2.8μg/mL和 0.9～17.9(μg·hr)／mL。其最大的耐受剂量，禁食期间是1OOmg，进食期间是200mg，提示食物可以提升替加环素的耐受性。

另针对CSSSI的多中心标签开放性研究对替加环素多次给药的疗效进行了评估。研究显示，25mg 替加环素的C_ss,max均值、0～12小时稳态血浆浓度时间曲线下面积(AUC_ss,0-12h),按体重给药的全身清除率分别是（0.265±0.206）μg/mL，(1.43±0.668)(μg·hr)/mL 和(0.246±0.114)L/(kg·hr)。50mg替加环素的C_ss,max、 AUC_ss,0-12h和按体重给药的全身清除率分别是(0.403 ±0.182）μg/mL，(2.24±0.894)（μ9·hr)/mL和(0.310± 0.124)L/(kg·hr)。

替加环素的分布容积变化范围较大，约为 5～10L/kg，其分布容积呈对称性，在25mg剂量的 (4.4±0.9)L/kg到150mg剂量的(10.8±2.1)L/kg之间。另外实验大鼠单剂量试验观察显示，替加环素对各组织的穿透力，以骨头和骨髓的穿透力最高，其次是唾液腺、甲状腺、脾和肾脏。实验兔脑膜炎模型试验提示，高于20mg/kg的单剂量替加环素，3小时内脑脊液稳态浓度高于1μg/mL或药物浓度在6小时内得到提升。

替加环素的蛋白结合率大约是68％，人体内t_1/2 为36小时。替加环素首先在肝脏通过糖脂化代谢，＜30%的替加环素随粪便和尿液排泄，肾功能不全患者，替加环素AUC和Cmax1/2长，分布容积高，进一步表明了它广泛的组织分布。研究显示，严重肾功能不全或血液透析者本品的药动学也未见改变。替加环素的药动学可能在年龄种族方面有细微的差异。

体外感染模型的药效学研究评估了替加环素、利奈唑胺、奎奴普丁、达福普汀、阿贝卡星和达托霉素的单药活性，同时各种抗生素组合对2株临床耐万古霉素金葡菌的作用评价显示，利奈唑胺和替加环素的组合最为有效。

对临床分离得到的化脓性链球菌、甲氧西林敏感或耐药金葡菌、大肠埃希菌、粪肠球菌和肠球菌，替加环素的MIC90为0.06～0.50μg/mL。提示，替加环素对医院cSSSI有效。

替加环素常见不良反应是恶心、呕吐和头疼。临床研究

替加环素的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究已进行了评估。一项在美国进行的多中心标签开放性Ⅱ期临床研究评价了替加环素两种给药方案治疗cSSSI住院患者的疗效和安全性。参与研究的患者随机分为2组，第 1组接受替加环素100mg负荷量继以50mg每12小时给药，第2组接受50mg负荷量继以25mg每12小时给药，均治疗7～14日。在109例临床可评价患者中，第 1，组临床治愈率为74%（40例/54例），第2组为67%（37 例/55例）。细菌学治愈率分别为70%（32例/46例）和 56%（25例/45例）。替加环素对所有病原菌的M/C 0.5mg/L。

替加环素治疗cSSSI的随机多中心Ⅱ期临床对照研究，cSSSI病例包括伤口感染和蜂窝织炎（伤口 ≥1Ocm，且需要手术、引流或合并基础疾病），大脓肿、感染性溃疡和烧伤，治疗组为替加环素100mg静脉滴注，继以50mg每12小时给药，对照组为万古霉素1g每12小时静脉滴注，两组中如考虑为革兰阴性杆菌感染者均合用氨曲南2g每12小时静脉滴注（疗程 5～14日），结果显示，两组疗效相当。疗程结束后随访阶段（TOC），临床可评价患者的临床治愈率两组间相仿（分别为82.9%和82.3%）；微生物学清除率两组相仿。两组不良事件发生率无统计学差异，接受替加环素者恶心、呕吐、消化不良和厌食发生率较高，对照组以转氨酶（ALT）升高、搔痒、皮疹多见。

上述Ⅱ期临床研究显示，替加环素有效且耐受良好。替加环素Ⅲ期临床研究显示它具有很好的敏感性，可用于临床cSSSI和clAl的治疗。替加环素对 cSSSI、复杂性腹腔感染以及医院和获得性免疫缺陷肺炎患者的疗效正在研究之中。展望

作为首个上市的甘氨酰四环素类药物，替加环素可克服临床致病菌的耐药性，其作为广谱抗生素，对耐万古霉素肠球菌、MRSA和耐青霉素肺炎链球菌都有作用。另外，尽管替加环素对绿脓杆菌以及变形菌无显著作用，但其对多重耐药革兰阴性菌有很高的活性，包括产β-内酰胺酶和不动杆菌属等。临床研究显示，替加环素疗效显著，耐受性良好；且可用于严重病例，如cSSSI、复杂性腹腔感染以及下呼吸道感染等。预期替加环素的广谱活性可用于临床多种严重感染性疾病的治疗。另外，前期报道的多项临床研究评价的均为替加环素的单药疗效，其联合治疗近期陆续有见报道，值得期待。