抗生素 —— 一个时代的远去
2008年，我扛着希舒美、舒普深、大扶康、威凡，苦苦奋斗了一年。当时跟我一起鏖战沙场的兄弟单位的战友们，大多跟我一样，转战其他领域了。外资企业的抗生素市场，风头已大不如前。其实又何止是外企，国产大包十几年来只要在珠江口的一个河岸架起几个独家抗生素就可以霸占一个医院的时代，同样是一去不复返了。
一、β-内酰胺类类
到了2009年，罗氏芬（头孢曲松、罗氏）、复达欣（头孢他啶、葛兰素）、马斯平（头孢吡肟、施贵宝）的推广力度渐成强弩之末，特治星（哌拉西林/他唑巴坦、惠氏）已经被辉瑞收购。如今外资公司的头孢类抗生素产品线，只有辉瑞的舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）和特治星在并肩作战了。让我们再次聆听这几个药物发出过的声音吧：
罗氏芬：一天一次，抗菌活性维持24小时。
复达欣：绿脓王。
舒普深：非发酵菌感染或中重度院内感染的理想选择。
忆往昔，抗生素的市场，一度烽烟四起，“浪花淘尽英雄”。尤其是复达欣、舒普深这两个著名的品牌，不知成就了多少药代。俱往矣，“几度夕阳红”。
二、大环内酯类
大环内酯类，迄今还有辉瑞的阿齐霉素（希舒美）和雅培的克拉霉素（克拉仙）两支部队顽强地坚守在在国产抗生素的密林中厮杀。相对而言，雅培最近几年人员队伍变动太大，加上克拉仙推广乏力，其品牌影响力和市场份额显然都不是能够与希舒美相提并论的。克拉仙主要是在消化科推广幽门螺旋杆菌的疗效，在耳鼻喉科宣传免疫抗炎的作用。
希舒美最大的问题在于它对肺炎链球菌的高耐药率。尽管希舒美的代表时常会辩驳：肺炎链球菌所致的CAP比例很小，希望以此来转移视线，继续坚守典型阳性菌的阵地。但是，肺炎链球菌在亚洲地区对青霉素和大环内酯类（尤其是后者）的高耐药率，已经是不争的事实。
还是一些呼吸科专家眼明，直接指出了一条明路：请关注支原体、衣原体，现在支原体、衣原体等非典型菌的发病率越来越高。希舒美药物可以被人体吞噬细胞主动摄取，使希舒美高浓度聚集在感染组织中，而且对于非典型菌具有显著的疗效。希舒美只要把握住非典型菌，根据指南推广希舒美与β－内酰胺类的治疗方案，就可以取得很大一块市场了。
三、喹诺酮类
喹诺酮类，目前也就只有拜复乐（莫西沙星、德国拜尔）在摇唇鼓舌、煽风点火而已。
在拜复乐之前，还有一个一度叱咤风云的四代喹诺酮类药物叫加替沙星（天坤，施贵宝）。该产品于2002年8月7日在中国上市，2005年，加替沙星在全国典型城市样本医院最畅销的药品中排名第28位，销售额达13702万元。在喹诺酮类药物的占有量排名中，排在左氧氟沙星之后，位列第二。
天有不测风云。2006年 5月中旬，美国FDA网站“药品短缺栏”中突然发布了百时美施贵宝公司的“关于加替沙星的退市”声明。背后的原因是，越来越多的临床反馈表明，加替沙星可引起血糖异常甚至危及生命。后来，这个产品理所当然地也就在中国淡出了。
尽管喹诺酮类药物与其他药物相比，更容易造成耐药、附加损害，但是，不可否认的是，后来开发的以拜复乐（莫西沙星、德国拜尔）为代表的呼吸氟喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、不须做皮试、给药方便、依从性高等优势，对于综合性感染、呼吸道感染、尿道感染以及眼部等局部感染疗效显著，因此依然是短疗程、广覆盖、经验性治疗细菌感染的重点保留品种。
美国IDSA/ATS 2007 CAP治疗指南指出，对存在合并症如：慢性心、肺、肝、肾疾病，DM，酗酒，恶性肿瘤、脾缺如、免疫抑制状态，应用免疫抑制剂， 3月内使用抗菌素者的非住院患者，对于耐大环内脂肺炎链球菌（MIC＞16ug/ml）流行区域（耐药率＞25%），推荐使用呼吸道喹诺酮（莫西沙星、吉米沙星，左氧氟沙星）或β－内酰胺类＋大环内酯。
特别是对于肺炎链球菌。新的抗感染治疗理论—防细菌耐药变异浓度（MPC）理论也证实，新氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星）对肺炎链球菌的突变选择窗很窄，耐药突变株出现的几率很低。因此，我们对新氟喹诺酮类药物的使用，实应本着一种合理应用的态度。
据报道，全球处于中后期研发阶段的喹诺酮类抗菌药尚有数个。不过，我实在很难想象它们跟莫西沙星、吉米沙星相比会有哪些更大的优越性。喹诺酮类抗菌药的特性，说来数去不过就那几点吗？窃以为，这类药的开发大体上也只能是修修补补，很难在原来的基础上出现超越性的突破了。
四、碳青霉烯类
碳青霉烯类，则有泰能（亚胺培南、MSD）、美平（美罗培南、日本住友）、帕尼培南（克倍宁、日本三共）怒海争锋。
公允而论，泰能可以说得上是一个里程碑式的药物了，尽管如今前有堵截，后有追兵，市场渐趋收缩，但过去十年，早已尊荣尽享，泰能的锋镝，可以休矣。
携着泰能的余威，美平逐浪而来，凭借着C-1和C-2位上的结构修饰所带来的药理优势，可谓正值当打之年，英姿飒爽，虎虎生威。
至于克倍宁，跟泰能一样都需要添加保护剂。作为挑战者的身份，实在是平正中庸，只能稍微分一杯羹而已。
差点忘记默沙东的另一个碳青霉烯类产品怡万之（ertapenem，厄他培南）。这产品在2005年上市后其市场表现一直乏善可陈。说实话，我对它也不是很了解，不提也罢。
五、阳性菌
在阳性菌市场，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是兵家必争之地。这个战场上共有三个竞争产品，分别是礼来公司的稳可信（vancomycin，万古霉素）、赛诺菲安万特公司的他格适（teicoplanin，替考拉宁）和辉瑞公司的斯沃（linezolid，利奈唑胺）。
我必须指出的是，稳可信和他格适的市场声音实在太小了。我当时在跑斯沃的时候，从来就没见到过他们代表的身影。结果当然是辉瑞的斯沃后来居上，上市的第一年，就成为该年度销售额最高的新药之一。
辉瑞的抗生素产品线，不仅在本公司内举足轻重，在所有外企当中也是首屈一指的。
六、真菌
提到抗真菌线，辉瑞的大扶康当属里程碑式的药物，以至于大部分的医生都用商品名“大扶康”来直呼氟康唑。
后来陆续出现的药物还有伊曲康唑（斯皮仁诺，杨森）、卡泊芬净（科赛斯，默克公司）、伏立康唑（威凡、辉瑞）、米卡芬净（米开明，日本藤泽）。威凡、科赛斯和大扶康，则是其中的状元、榜眼和探花。
棘白菌素类的产品最喜欢攻击大扶康对于非白色念珠菌的耐药率，以及唑类抗真菌药的交叉耐药情况。但它们对于非白色念珠菌和霉菌的疗效，落后于伏立康唑。因此，辉瑞的办法是双拳出击。对于白色念珠菌，大扶康迄今仍为公认的经典；对于非白色念珠菌和霉菌，伏立康唑则更具疗效。
最尴尬的就是伊曲康唑，对念珠菌和霉菌都有一定疗效，然而对白色念珠菌不如氟康唑，对霉菌不如伏立康唑。不过，话说回来，这是缺点也是优点。在念珠菌和霉菌的感染风险都比较高的血液科，使用价格相对低廉的伊曲康唑来进行经验性治疗，或许是性价比更优的选择。
七、辉瑞的动态
我已经听辉瑞的朋友说，辉瑞和惠氏正式合并后，很快就会推出一个甘氨酰四环素类抗生素--替加环素（tigecycline，Tygacil），俗称“老虎素”。该药对革兰阳性菌包括MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、VRE（耐万古霉素的肠球菌）及PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）均具抗菌作用，对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌亦具良好抗菌活性，对厌氧菌也有抗菌作用。在我看来，这又是一个斯沃（linezolid，利奈唑胺）罢了。
惠氏公司在第46届国际抗微生物药和化疗跨学科会议上报道，2项涉及846例病人的临床试验综合结果显示，此药可治疗住院或社区获得性肺炎的有效率达89.7%，而选择当今的治疗药物——强生公司的左氧氟沙星（levofloxacin，Levaquin）的治愈率为86.3%。不过，它们之间的差异未达到统计学显著性。
“老虎素”上市的意义在于，对于某些多重耐药的阳性菌，提供了一种新的治疗选择。
辉瑞还将推出的新产品还包括一个棘白菌素类的抗真菌新药—阿尼芬净。
不过，再往后，辉瑞的抗生素产品线就后续乏人了。随着商业氛围越发恶劣，辉瑞、惠氏(wyeth.com)都已采取战略性措施以巩固其药品研发，将更多资源转入到经济获益性更高的项目中。
2008年9月下旬，辉瑞高层决定放弃心脏病领域的早期研发工作(辉瑞凭借着阿托伐他汀(atorvastatin，Lipitor) 与苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate，Norvasc)在该治疗领域的市场上一直占据着主导地位)。辉瑞还终止了肥胖、贫血与骨密度方面的研究项目。 辉瑞新的研发重点将集中在诸如肿瘤、疼痛、炎症、糖尿病、阿尔茨海默症与神经分裂症这些疾病上。
在2008年10月份，惠氏取消了包括女性健康在内的8个治疗领域的研发活动，将其研发重点缩减为以下6个领域—肿瘤、炎症、神经学、疫苗、代谢病以及骨骼与肌肉病。惠氏锁定的疾病数目将从55种降至27种。
八、抗生素研发的日本力量
ffcom在我的博客给我留言，提出“左氧氟沙星不是强生，而应该是第一三共的可乐必妥。”谢谢ffcom的提问。
的确，左氧氟沙星是第一三共原研的，可是在美国市场的销售权，却授予了美国强生。
日本制药公司的很多产品的销售都习惯和美国大型企业合作，尤其是在美国本土。因为在全球销售网络的覆盖上，老牌的美国企业更有优势。例如，2005年，三共制药株式会社（Sankyo）就曾经将其高血压治疗药奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）和奥美沙坦酯＋氢氯噻嗪的复方制剂（olmesartan medoxomil＋hydrochlorothiazide）与先灵葆雅公司（Schering-Plough）达成合作销售的协议。在玻利维亚、秘鲁、智利、阿根廷、巴拉圭和乌拉圭等国家，由先灵葆雅以其自己的产品品牌负责这2个产品的上市申请和销售；在在墨西哥、委内瑞拉、巴拿马、哥斯达黎加、宏都拉斯、萨尔瓦多、危地马拉、尼加拉瓜和多米尼加共和国等国家，则由双方以三共的产品品牌共同推广。
日本真的是一个值得我们学习的国家。他们在抗生素和心血管药物这两条线的研发实力，不容小视。
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