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    欧洲药品管理局日前发布信息，建议在诺华制药有限公司生产的乙肝治疗药替比夫定(商品名：Sebivo/素比伏)的说明书中加入新的警告，以警示医生慢性乙型肝炎患者使用替比夫定存在发生周围神经病变的风险。而我国也对此密切关注。业内认为，这将对我国乙肝药物市场产生一定影响。我国是肝病多发国，这也决定了我国是一个巨大的肝病药物市场。自上世纪90年代末期，葛兰素史克、百时美施贵宝、诺华等跨国公司纷纷将目光锁定中国市场，进口肝病药物随即进入，并迅速占据了市场主导地位。近几年，国内企业也纷纷加入竞争，市场竞争异常激烈。
　　两类药物主导乙肝市场
　　尽管乙肝疫苗的出现可以在一定程度上预防乙肝的发生，但在全球范围内，每年仍有很多人死于肝炎。据估计，仅在美国，每年就有5000多乙肝病人因为肝衰竭而死亡。虽然目前还没有一种药物能够彻底治愈乙肝，但是近年来这方面的研究也在突飞猛进地发展，除了不断有新产品上市以外，很多处于临床研究的阶段化合物也大有希望。
　　目前，全球市场上的乙肝药物主要包括两大类，一种是免疫调节剂——干扰素，主要包括普通干扰素和聚乙醇化干扰素，即长效干扰素。另一种则是核苷或核苷类似物，目前已有4个产品在世界主要市场上市。
　　干扰素用于治疗慢性乙肝已有20年的历史，其对慢性乙肝病毒的作用主要包括两个方面：一方面是具有直接抗病毒作用；另一方面是通过免疫调节提高特异性细胞免疫功能，产生间接作用。其中，免疫调节所获得的持久免疫控制是干扰素疗效维持的关键因素。目前获批用于乙肝治疗的干扰素包括先灵葆雅公司的重组人干扰素α-2b(商品名“Intron-A”，甘乐能，1991年上市)、聚乙醇化长效干扰素(商品名“Peg-Intron”，佩乐能)以及罗氏公司的长效干扰素聚乙醇化α-2a干扰素(商品名“Pegasys”，派罗欣，2005年上市)。
　　口服的核苷及核苷类似物通过干扰乙肝病毒DNA聚合酶的功能，从而抑制乙肝病毒的复制，降低血清及肝组织内的病毒载量，并改善肝组织的炎症坏死程度。葛兰素史克公司的拉米夫定(商品名“Heptodin”，贺普丁)是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，于1998年获得美国FDA批准上市。此后，吉利德公司的阿德福韦酯(商品名“Hepsera”，贺维力)在2002年获批。吉利德公司同年4月与葛兰素史克公司签署授权协议，授权后者在亚洲、拉丁美洲与其他区域销售Hepsera。百时美施贵宝的恩替卡韦(商品名“Baraclude”，博路定)于2005年获批，诺华的替比夫定(商品名“Sebivo”，素比伏)在2006年获批上市。
　　以上两类药物的作用机制各不相同，功效也各有千秋。《2007年美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南》和《2006年慢性乙肝治疗规范》中，均建议将聚乙醇化α-2a干扰素与阿德福韦酯、恩替卡韦列为乙肝的一线治疗药物。
　　跨国药企纷纷进入中国
　　中国是全球最大的乙肝药物市场，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。大多数乙肝病毒携带者是在孕期或出生后不久通过母婴传播而感染的，这就使得一些乙肝并发症在患者的生命中出现的时间会较欧美早很多，从而导致患者在非常年轻的时候就要接受诊断和治疗。由于许多乙肝病毒的抗体的处方是用于长期维持治疗的，较小年龄就进行诊断可能延长了单个抗体的整体治疗周期。面对如此大的市场，跨国药企自然将关注的目光投向了亚洲，尤其是中国。
　　目前在我国，干扰素市场的品牌集中度很高。罗氏公司和先灵葆雅公司的产品占到医院乙肝干扰素市场的52.3%。单是罗氏公司的长效干扰素派罗欣，就独占了36.3%的市场份额，并且在2007年实现了108%的高速增长率。先灵葆雅公司的Intron-A和Peg-Intron合计占据16%的市场份额，其年增长率分别为62.4%和290.2%。国内的生产厂家主要有北京三元基因工程有限公司、天津华立达生物工程有限公司、北京凯因生物技术有限公司、深圳科兴生物有限公司、安徽安科生物工程股份有限公司等，市场份额都在6%~7%之间，增长速度远远不及外资企业的产品。面对外资产品的强势表现，有些国内产品甚至出现了负增长。
　　核苷类抗病毒药物种类繁多，主要包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等品种，进口品种和国产品种各占据国内市场的半壁江山。
　　进口及合资核苷类抗病毒药物的生产厂家首推葛兰素史克公司，其次为百时美施贵宝公司和诺华公司。葛兰素史克公司的拉米夫定产品“贺普丁”在1998年进入中国市场后，迅速成为继干扰素之后医生治疗乙肝的最佳选择，并且作为中国市场上惟一针对乙肝的核苷类抗病毒药物长达  5  年之久，充分享受了独占市场的幸福感。2007年，在中国医院核苷类抗乙肝药市场上，“贺普丁”占据了24.9%的市场份额，年增长率为25.79%。但是由于拉米夫定的耐药发生率较高，患者在服用一定时间之后，乙肝病毒发生变异的比例也不断增加，所以拉米夫定长期治疗乙肝的疗效也受到了影响。针对这一缺陷，2005年三季度，葛兰素史克又在中国上市了另一种耐药发生率较低的产品——“贺维力”，作为对“贺普丁”不足之处的补充，以期能够进一步加固自己在中国乙肝市场上的领袖地位。葛兰素史克公司在中国的成功让其他跨国药企羡慕不已，百时美施贵宝公司和诺华公司也分别在自己的乙肝新药获批后快速将其推广到中国市场。2006年，百时美施贵宝公司的“博路定”在中国上市，并以耐药率低于1%、抑制病毒速度快且很少反弹等优势，成为市场上的“后起之秀”，销售势头强劲，上市一年多就占据了我国医院销售的核苷类抗乙肝药物15.3%的市场份额，直接对“贺普丁”的市场“老大”地位形成威胁。诺华公司的“素比伏”于2007年4月在我国上市，但是与市场上原有的核苷类抗乙肝药物相比，疗效和价格优势都不明显，市场表现也不尽如人意。
　　核苷类抗病毒药物的国内生产厂家主要有江苏正大天晴药业、天津药物研究院等。天津药物研究院的“代丁”与葛兰素史克公司的“贺维力”同属阿德福韦酯类产品，二者在2005年同期上市，截至2007年，两个产品的市场份额相近，都为9%左右；销售年增长率方面，“代丁”依靠价格优势，以66.8%的年增长率领先，高于“贺维力”53.7%的年增长率。江苏正大天晴药业的乙肝系列产品包括“名正”在内多达6个品种，“名正”亦为阿德福韦酯产品，在2006年2季度上市后，市场表现良好。
　　阿德福韦酯市场硝烟弥漫
　　纵观2007年我国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦所占据的市场份额分别为24.9%、23.7%和15.3%，销售年增长率分别为25.8%、91.6%和286.1%。其中，拉米夫定和恩替卡韦市场分别专属于葛兰素史克公司的“贺普丁”和百时美施贵宝公司的“博路定”，国内生产企业尚无产品介入。而阿德福韦酯市场包括了“代丁”、“贺维力”和“名正”，三者在该市场所占份额分别为41.4%、40.2%和18.4%(到2007年底，“名正”的上市时间还不足一年)，呈现“三足鼎立”之势。
　　由于种种原因，葛兰素史克公司的阿德福韦酯在中国没有取得专利权，所以国产品种得以分一杯羹，天津药物研究院和江苏正大天晴药业占得了先机。同时，国内许多制药企业面对乙肝市场的巨大诱惑，也纷纷进行仿制。据统计，自2000年至2004年3月31日，国内共有54家制药企业和研发机构向国家食品药品监管局申请阿德福韦酯及其制剂的国产注册，项目总数共122项。2005年3月，葛兰素史克向这些公司与机构发出了“关于阿德福韦酯中国专利申请的沟通函”，函中提醒中国企业注意专利申请的存在及投资该产品所面临的潜在危险，但是这依然不能遏制国内药企的申请热情。
　　据媒体报道，在去年大连药交会上，多家国内药企均在展位的显著位置打出了乙肝新药阿德福韦酯即将上市的宣传，并吸引了不少代理商的关注。业内人士分析，这很可能是54家企业当中申请的产品。另据了解，后来又有几家国内企业阿德福韦酯获批上市，包括珠海联邦制药、福建广生堂药业、浙江福韦药业有限公司、山东辰欣药业公司等。
　　国内企业的一拥而上，虽然在一定程度上能够扩大阿德福韦酯的市场规模，但是众多企业在这一市场上究竟能否立足，除了药物本身的疗效之外，市场营销的方式和渠道也是一个不得不考虑的因素。在中国市场上，未来几年的阿德福韦酯之战注定要硝烟弥漫，而谁会笑到最后还不得而知。
　　欧洲药品管理局日前发布信息，建议在诺华制药有限公司生产的乙肝治疗药替比夫定(商品名：Sebivo/素比伏)的说明书中加入新的警告，以警示医生慢性乙型肝炎患者使用替比夫定存在发生周围神经病变的风险。而我国也对此密切关注。业内认为，这将对我国乙肝药物市场产生一定影响。
　　乙肝市场的“未来之星”
　　药物的疗效是推动乙肝市场发展的重要因素之一。和抗艾滋病药物一样，口服抗乙肝病毒药物(尤其是拉米夫定)倾向于提高对病毒的抵抗能力。因此，对于发展新的化合物和新的作用机制而言，提高对病毒感染的疗效方面就显得尤为重要。目前很多公司都在致力于克服药物的抗药性研究，有几个药物已处于后期研发过程中。
　　下一个最有可能进入市场的抗乙肝产品可能就是吉利德公司的替诺福韦(Tenofovir)。该产品在美国已经被批准用于艾滋病的治疗，商品名为Viread。吉利德公司已经向美国和欧盟提交了该产品新适应证的申请，预计2008年可以获准上市。临床数据表明，替诺福韦比Hepsera更加有效。一些分析师估计，替诺福韦将最终取代Hepsera(Hepsera2006年的销售额为2300万美元)。
　　卫材公司和Pharmasset公司合作开发的另一个口服核苷类似物Bukwang，也表现出了良好的抗病毒能力。2006年，Bukwang在韩国获批用于乙肝的治疗，卫材公司目前正在中国进行III期临床试验。
　　Idenix和诺华公司合力研发的另一个药物Valtorcitabine，是日服一次的核苷类似物，可以与替比夫定合用，用于难治的乙肝病人的治疗。该药目前正在进行II期临床试验，计划在2009年提交上市申请。
　　诺华公司希望联合用药可以在乙肝治疗方面扮演越来越重要的角色。经过多年的发展，抗艾滋病药物目前多以联合用药为主；如果抗艾滋病药物的发展历程能够在乙肝药物的发展史上重现的话，诺华公司的这种想法倒不失为一个不错的点子。在抑制病毒的复制、降低或延迟药物抗药性的发生率方面，联合用药比单独用药可能更加有效。目前几个针对将2种核苷类似物联用，或将抗病毒药物与干扰素合用的大型临床试验正在开展。
　　在过去10年中，乙肝的治疗经历了巨大的飞跃，病人病情得到控制的几率大大增加。展望未来，随着一些乙肝新药的问世以及联合用药抗击病毒的成功，或许人类离乙肝被彻底治愈的那一天不远了。