新型广谱抗寄生虫药—美贝霉素研究进展
美贝霉素(Milbemycin MIL)是1975年由日本sankyo公司的科学家从链霉菌(Streptomyces hygroscopicus和Streptomyces cyaneogriseus)的发酵物中分离得到的大环内酯类抗寄生虫药物。随后，Glaxo、Cyanamid、pfizer、beecham、KumiaiHokko和ICl等公司相继发现了多个美贝霉素族的类似物，其中以Sankyo公司发现的Milbemycin A3、Milbemycin A4、Milbemycin D 和American Cyanamid 公 司 的LL一28249—α(Nemadectin)较具代表性。由于此类药物具有高效、毒副作用低、安全性高以及对环境影响小的特点，尤其它们在驱线虫和除杀外寄生虫方面的优良效果，因而成为目前世界上使用较为广泛的抗寄生虫药物。关于此类药物在国外已有较多报道，而在国内才刚刚起步，已逐渐引起人们的重视。
1,理化性质
美贝霉素与阿维菌素属同一大环酯类的抗寄生虫药物，其基本化学结构是相同的，即都是一个十六元大环内酯环，其中C2-C8为苯并呋喃(茚)，在C16位连一个C17-C25的螺旋缩酮单元。二者的区别在于美贝霉素比阿维菌素在C13位上少一个二元齐墩果糖氧化结构。因此，美贝霉素被认为是阿维菌素的脱糖基化合物。
目前研究最多的美贝霉素包括MIL D，MILA3／A4以及美贝霉素肟(Milbemycin oxime)等几种有效成分。MIL D(22，23一双氢一l3一脱氧AVMBlb糖苷)是从链霉菌Shygroscopicus的变异株的发酵产物中获得的，可以从阿维菌素前体中合成得到。由图l可以看到它是在R2基团上引入了i-Pr基团，MIL D主要用于防治犬等动物的寄生虫。MILA3／A4是由Streptomyceshygroscopicus的发酵产物中提取的，其中MILA，在R2基团上的是Me，MILA4 R2基团则为Et。
MILA3／A4是以3：7的比例混合制成混合物，商品名为Milbe—mectin(Milbeknock)，作为杀螨剂使用。人们还发现在此类化合物母环上引入一些特定结构可提高或改善其活性，美贝霉素肟就是MILA3／A4的C5经肟化处理后得到的产物，经肟化处理后其活性与稳定性都得到提高，对螨等体外寄生虫以及犬猫的线虫等体内寄生虫均有较好的防治作用。目前在兽医临床上使用较为广泛的为美贝霉素肟。
2,作用机理
经多年研究，美贝霉素的作用机制已经基本研究清楚。其抗寄生虫机制与阿维菌素基本一致，都是通过激发γ一氨基丁酸(GA—BA)的离子通道，影响虫体的神经传导，进而发挥其药效。γ—GABA是细胞质膜氨基酸受体通道的一种抑制性的神经递质。当γ—GABA门控通道打开时，允许负离子(主要是氯离子)通过，而正离子则不能通过；氯离子大量流入细胞内，膜电位即保持在非常负的、甚至超级化的值上，使膜难以去极化，细胞难以兴奋，最终使虫体麻痹而死亡。在线虫和节肢动物体内存在氨基酸类的递质，因此，美贝霉素能发生立体选择性的反应，调节特异性的氨基酸门控氯离子通道和GABA敏感的氯离子通道，从而达到杀死虫体的目的。
3,药效学
众多实验以及临床应用表明：美贝霉素对犬和猫的犬恶丝虫的微丝蚴、肠道线虫(如犬弓首蛔虫、犬鞭虫和钩口线虫等)以及螨等体外寄生节肢动物都有很好的驱除和杀灭作用，同时对牛、羊以及狒狒等动物的体内外寄生虫也有很好的防治效果。
4,药代动力学
美贝霉素是一类脂溶性药物，因此经口服或浇泼给药，药物吸收良好，并能广泛分布于机体全身各组织和体液，包括消化道粘膜和内容物，在肝脏和脂肪中可富集并缓慢释放。美贝霉素肟按推荐剂量口服后约2小时~4小时后血中浓度可达最高，4小时一8小时脂肪组织可达最高浓度，由此可见，美贝霉素可在最短时间内达到寄生虫寄生部位完成杀虫和驱虫的目的。在投药后48小时，约有90％一95％原型药物通过胃肠道，其余5％～l0％吸收后经胆汁排泄，基本以原型从粪便排出。
5,临床应用:
5.1对螨的驱杀作用
同其他大环内酯类的驱虫药一样，美贝霉素对体外寄生虫尤其是螨有较强的驱杀作用。目前主要运用美贝霉素肟(Milebmycinoxime)进行犬的疥螨、鼻螨(Pneu-monyssoides caninum)和蠕形螨等体外寄生虫的防治。
对疥螨的驱杀作用
美贝霉素肟按2mg／kg剂量口服，每周一次，连续用药三周，对犬疥螨病的治疗有效率为71％(Bergvall，1998)。此后，Bensignor，E．(2000)报道对42只患有疥螨的犬及疑似病例采用美贝霉素肟按2mg／kg的剂量口服，每周两次，连服3周，结果显示一周投药两次的治疗方案其治愈率明显高于一周投药一次的方案。
5.2对鼻螨的驱杀作用
鼻螨属类肺刺螨属，寄生于犬等宿主的鼻腔尾部和额窦中。美贝霉素肟对鼻螨有良好的治疗作用。Bredal，W．(1998)报道20只疑似感染鼻螨的犬按lmg／kg的剂量口服美贝霉素肟，每间隔10天给药一次，连续给药三次，治疗后85％的病犬症状有明显改善。同时，由于鼻螨的寄生部位的特殊性，犬鼻螨病的临床诊断较困难，因此可利用美贝霉素肟进行犬鼻螨病的治疗性诊断。
对蠕形螨的驱杀作用美贝霉素肟对蠕形螨亦有良好的治疗作用。Michael，G．(1995)报道美贝霉素肟按l．0mg／kg／d的剂量口服对25只患有全身泛发性蠕形螨的犬进行治疗，连用3个月，服药后其治愈率高达96％，其中10％的犬在停止治疗一年后仍没有出现复发现象。Birgit，R．(2003)也报道用美贝霉素肟按0．5—1．6mg／kg的剂量对99只患有蠕形螨病犬进行了治疗，平均连续用药2．3个月，其治愈率达85％。
5.3对恶丝虫的驱杀作用
犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)是犬科和猫科动物的一种常见寄生虫。国外临床实验研究表明美贝霉素肟对犬恶丝虫具有较强的驱杀作用。Kusan0，K．(1998)曾报道对感染恶丝虫的犬按0．25 mg／kg／d或更高的剂量连续投喂美贝霉素肟15到60天，能够完全抑制或阻止丝虫幼虫向心脏的迁移。
同时，美贝霉素对恶丝幼虫也有较好的预防作用。将实验犬人工感染恶丝虫第三期幼虫后分组，分别按0．5mg／kg的剂量一次性给予美贝霉素肟或连续几个月投喂美贝霉素肟，每月一次。在各组第一次投药后30天一45天感染均得到了有效的抑制。一次性投药组的犬在治疗后60天一90天病症完全消除，而多次投药组的犬在治疗60天后机体已开始逐渐恢复，表现出药物的累加作用(Grieve，R．B．，l991)。
美贝霉素对猫恶丝虫也有很好的疗效。Stewart，V．A．等(1992)对48只猫人工接种犬恶丝虫的感染性幼虫，在接种30或60天后，每只猫口服美贝霉素肟(O．5-0．9mg／kg)，用药一个月后犬恶丝虫幼虫的发育得到了完全有效的阻止，实验结果表明美贝霉素肟对动物犬恶丝虫有很强的预防保护作用。
5.4对蛔虫的驱杀作用
犬弓首蛔虫 美贝霉素按0．5mg／kg的剂量服用，对犬弓蛔虫(Toxocara canis)治愈率达96．2％；Osamura，T．(1995)对18只自然感染犬弓蛔虫的幼犬按0．25mg／kg的剂量口服美贝霉素肟，用药30天后犬粪中的虫卵转阴率为88．9％。Schenker(2006)对自然感染犬弓蛔虫的同龄幼犬分别投喂Milbemycin oxime(0．5mg／kg)以及苯硫氨酯噻嘧啶与双羟萘酸酯复方剂(15．0&14．4 mg／kg)，虫卵计数结果表明两种药物均有良好治疗效果，但美贝霉素肟的效果更好。
浣熊贝蛔线虫Bowman，D．D．等(2005)报道，美贝霉素肟和lufenuron的复方剂对感染浣熊贝蛔线虫(Baylisascafis procyonis)犬的治愈率可达91％。
猫弓蛔虫 Schenker，R．(2007)报道人工感染猫弓蛔虫(Toxocara cati)四期幼虫的20只家猫和人工感染猫弓蛔虫成虫的13只幼猫分组后分别口服美贝霉素肟和吡喹酮的复合片剂(美贝霉素肟4mg和吡喹酮lOmg).投药7天后，将动物处死并剖解进行虫体计数，两用药组的虫体减少率分别为96．53％和95．90％。
对钩口线虫的驱杀作用
犬钩l：2线虫 美贝霉素按0．5mg／kg的剂量投药，对犬钩口线虫(Ancylostoma caninum)的有效抑制率为94．6％。Wade， C．G．等(1991)亦报道26只自然感染犬钩口线虫的杂交犬按0．5 mg／kg的剂量投喂美贝霉素后，与空白对照组相比其虫卵减少率达97．8％。
Blagbum，B．L．(1992)也报道美贝霉素按0．5g／kg、0．75mg／kg剂量对感染钩口线虫的犬治疗有效率分别为95％和99％，而0．25mg／kg剂量组仅49％治愈。同时观察到美贝霉素对不同发育时期钩口线虫驱杀效果也不同，对L3-L4期钩虫幼虫仅49％可清除虫体，对L4期和L5早期幼虫的有效杀灭率为80％，而对成熟虫体90％可被清除，可见该药对越成熟的钩虫，其杀灭作用也就越强。
管形钩口线虫Humbert，D．(2004)报道将24只家养短毛猫人工感染管形钩口线虫(Ancylostomatubaeforme)三期幼虫后分为两组，分别在感染后l2天(幼虫发育至四期幼虫)和33天(幼虫发育为成虫)给猫口服美贝霉素(4mg)和吡喹酮(10mg)复方制剂，经虫卵计数及剖解动物检测虫体数表明两组的虫卵减少率均高达99％以上，而四期幼虫虫体的减少率为94．7％，成虫的减少率为99．2％。
5.5对鞭虫的驱杀作用
美贝霉素(0.5mg／kg剂量)对犬的狐毛首线虫(Trichuris vulpis)治愈率为90．5％；而当美贝霉素用药剂量为0．55-0．86mg／kg时，对犬自然感染狐毛首线虫的治愈率高达97％。
但该药对不同种类的鞭虫的驱杀效果存在差异。Reichard，M．v．(2007)报道对自然感染鞭虫(Trichuris trichiura)的7只狒狒分别投服美贝霉素和芬苯达唑，结果芬苯达唑组的治愈率为l00％(3／3)，而美贝霉素组的治愈率仅为67％(2／3)。
5.6对其它动物线虫的驱杀作用
Conboy G．(2004)报道对自然感染狐环体线虫(Crenosoma vulpis)和血管圆线虫(Angiostrongylus vaso—rum)的犬用美贝霉素按0．5mg／kg剂量口服，治疗后病犬的临床症状得到有效的改善，虫卵检测也呈阴性。
此外，也有研究报道美贝霉素对牛、羊的线虫也有一定的驱杀作用。Pietrobelli，M．(2002)报道，美贝霉素对绵羊的寄生线虫及节肢动物均有驱杀与预防作用；同时，Melrose，W D(2006)报道美贝霉素按0．82mg／kg的剂量口服治疗牛的牛盘尾丝虫(Onchocer cagibsoni)，在治疗后的6个星期内实验牛均未发现微丝蚴，治疗有效率达100％。
5.7毒理学及其安全性
实验证明美贝霉素对动物的毒性较小，安全范围广，无副作用。本品最大的特点是对柯利犬的安全性也较高。Tranquilli(1991)报道l5只对伊维菌素有轻微的反应的柯利犬分组给予5 mg／kg，10 mg／kg高剂量的美贝霉素，大部分犬只短暂出现了中枢神经抑制、流涎、咳嗽、呼吸急促和呕吐等副反应，研究表明柯利犬对120μg／kg伊维菌素的敏感性与它对20 mg／kg的美贝霉素肟的敏感性相似，因此美贝霉素的一般用量(0．5mg／kg-1．Omg／kg)对动物是非常安全的。Michael，G．(1995)也指出柯利犬可能对5mg／kgBW或更高剂量的美贝霉素有过敏反应，但1-2mg／kg．B．W的剂量有无副作用还没有报道，因此认为美贝霉素在一般用量范围内对柯利犬是安全的。
6, 结语
美贝霉素是目前国外广泛用于犬科及其他动物的一种高效安全的新型抗寄生虫药物，安全范围广。虽然它对某些线虫的作用不如其他阿维菌素类药物，但对犬科动物的恶丝虫、疥螨和蠕形螨都有良好的预防与治疗作用，并对柯利犬具有安全性的特点，因此值得进一步的研究与临床推广市用。
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