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抗肿瘤新药-罗米地辛
抗肿瘤新药-罗米地辛


一、概况


罗米地辛: Romidepsin,Istodax;
Other Names:FK-228;NSC-630176;FR-901228,


化学名称:


(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-Ethylidene]-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16(E)-ene-3,6,9,19,22-pentone N-[3(S)-Hydroxy-7-sulfanyl-4(E)-heptenoyl]-D-valyl-D-cysteinyl-2-amino-2(Z)-butenoyl-L-valine (4-1)-lactone cyclic (1-2)-disulfide


其他名字:FK-228;NSC-630176;FR-901228
CAS:128517-07-7
Formula:C24H36N4O6S2
Mole Weight:540.70572


二、背景


FK228 是在研究细菌代谢物时从色素杆菌属( Chromobacterium violaceum) 肉汤培养基中分离得到的一种天然的双环缩酚酸肽( bicyclic dep-sipeptide)。本结构为前体药物,通过二硫键及酯键形成双环结构,其中二硫键是发挥活性的关键基团,此外,其氨基酸序列还具有通过酰胺键和酯键交替连接的特点。


   核小体是染色质的基本组成单位,由组蛋白八聚体围绕 DNA 组成,组蛋白的 N 端富含碱性氨基酸,伸出核小体外,能够发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化及 ADP 核糖基化等不同形式的翻译后修饰,从而影响染色质的结构状态,调控基因的表达,因此组蛋白不同修饰状态的组合被称为组蛋白密码。乙酰化是一种可逆的蛋白共价修饰形式,主要发生在蛋白多肽链的赖氨酸残基上,组蛋白的乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)共同调控,组蛋白的乙酰化修饰消除赖氨酸所带的正电荷,使组蛋白尾端与 DNA 解离,染色质变成疏松状态,便于转录因子与 DNA 结合并启动基因的表达。肿瘤细胞中 HDAC 过表达,组蛋白处于低乙酰化状态,抑癌基因表达沉默,细胞过度增殖,因此 HDAC成为肿瘤治疗的新靶点。


   人类的 HDAC 主要包括三大类,其中 I 和 II 类 HDAC 为 Zn2+依赖的蛋白酶类, I 类 HDAC 包括 HDAC1、2、3 和 8,主要负责组蛋白的去乙酰化修饰;II 类 HDAC 包括 HDAC4、5、6、7、9 和 10,对组蛋白和非组蛋白的乙酰化修饰都具有抑制作用,Ⅲ类 HDAC 是 Zn2+非依赖而 NAD 依赖的 SIRT 蛋白酶类,在哺乳动物细胞中 SIRT 蛋白并不负责组蛋白的去乙酰化修饰,而与能量代谢调节密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACi)是一类以 I/II 类 HDAC 为靶点的小分子化疗药物,可以抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞分化和凋亡,在体内外的实验中都表现出显著的抗癌活性。根据结构不同,HDACi 分为 6 大类,分别是:1)羧化物,即短链脂肪酸类,代表药物有丙戊酸(VA)等;2)小分子氧肟酸盐,代表药物是 SAHA,TSA 及 LAQ824等;3)亲电子甲酮,主要包括 TPX 和 AOE 等;4)环形肽类,代表药物是 FK228和 Apicidin;5)苯酰胺类,主要包括 MS-275 和 CI-1994 等;6)其他类化合物,包括 PXD101 和 CHAPs 等。


   FK228 属于环形肽类 HDACi,能够抑制非小细胞肺癌细胞,小细胞肺癌细胞,恶性胶质瘤细胞,食管鳞状细胞癌细胞,白血病细胞,前列腺癌细胞,胃癌细胞,乳腺癌细胞及结肠癌细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。FK228 可以通过上调 p21 的表达,引起 p21 依赖的 G1 期阻滞,也可以引起 p21 非依赖的 G2/M期阻滞,因此 FK228 能够从多个方面抑制肿瘤细胞的生长和增殖,FK228通过促进 Bmf 启动子区内组蛋白的乙酰化修饰,上调 Bmf 的表达,活化线粒体凋亡信号通路,诱导多种肿瘤细胞凋亡。FK228 也可以诱导 HSP90 的乙酰化修饰,改变其分子构象,促进 HSP90 的底物蛋白与 HSP90 分离并蛋白酶体途径降解,由于 HSP90 的底物蛋白中包括多种抗凋亡蛋白和激酶蛋白如 Raf-1,erbB2,Akt 及 Bcl-Abl 等,这些蛋白的降解导致了多种抗凋亡信号通路的灭活,进而促进 FK228 诱导的细胞凋亡。目前 FK228 已经在 T 细胞淋巴瘤,白血病及一些耐药实体瘤的治疗中进入 I/II 期临床实验,并且取得了显著的疗效。FK228 与 ATRA 联用时提高白血病细胞对化疗的敏感性,而与 5-AZA 联合使用时提高 5-AZA 对膀胱癌细胞的杀伤。虽然 FK228 在细胞水平和临床实


验中都表现出显著的抗癌活性,但是其具体的作用机制尚不完全清楚。作为一种广谱的抗癌药物,FK228 对多种肿瘤细胞都具有杀伤作用,但是不同的肿瘤细胞对 FK228 的敏感性并不相同,虽然基因芯片结果显示部分基因在 FK228敏感和耐受的细胞中存在表达差异,但是这些差异表达基因对 FK228 敏感性的具体调控机制并不清楚。


二、生产方法


    目前,romidepsin 的合成有化学合成、固相合成、生物合成等方法。对 romidepsin的化学合成按不同原料及反应路线,归纳总结了3 种方法: 其中 A 法是分别以 3,3-二甲氧基丙酸甲酯、1,3-丁二烯酸甲酯、丙烯醛为原料,经过胺解、亲核加成等一系列反应得到关键中间体 2;再分别以 L-缬氨酸甲酯、Fmoc-L-苏氨酰-L-缬氨酸甲酯为起始原料,经缩合反应得到另一中间体19; 2 与 19 再经缩合、成二硫键得到 1。B 法是分别以 N-Fmoc-L-缬氨酸三甲基硅乙酯、N-Fmoc-D-半胱氨酸-( S-三苯甲基) 为起始原料,经脱保护基、缩合等反应得到关键中间体 31; 31 再经缩合、成二硫键得到 1。C 法是以 1-苯基-5-( ( 3-( 三苯甲基巯基) 丙基) 磺酰基) -1H-四唑为原料,经成烯、还原等反应得到中间体 45; 再以 Fmoc-L-苏氨酸为原料,得到另一中间体 51; 45 与 51 经缩合、成二硫键得到 1。


三、药理作用


   组蛋白乙酰化酶和HDAC在基因表达上都具有重要的作用,对细胞的成长和存活等一系列生理功能更发挥着显要的调节作用。为了进行基因表达,细胞就必须在组蛋白周围调控DNA的螺旋和非螺旋结构,而这一过程则必须在组蛋白乙酰化酶的协助下方能完成。由于HDAc能催化组蛋白或非组蛋白(例如转录因子)中已被乙酰化的赖氨酸残基进行脱乙酰基,所以HDAC抑制药可以导致组蛋白乙酰化,从而削弱细胞的基因表达能力。在某些癌细胞中,HDAC会过量形成,从而对正常细胞的基因活化产生阻抑作用;这时如果能使该酶的活性降低就可使这些细胞基因被激活,从而导致癌细胞的增长速度减缓甚至完全停止,从而产生治疗作用。体外试验表明,罗米地辛可使乙酰化的组蛋白出现蓄积,扰乱癌细胞的增殖周期,而某些癌细胞株的凋亡IC50值则在纳克分子范围内"除了抑制HDAC外,有研究认为罗米地辛还通过多种机制发挥作用,如增加细胞周期依赖性蛋白激酶(Cdk)抑制因子p2l/p27的水平,降低细胞周期蛋白Dl水平;通过影响抗细胞凋亡蛋白如Bcl-2和促细胞凋亡蛋白Bax和Bak的平衡从而使肿瘤细胞凋亡;抑制抗氧化蛋白的表达,提高肿瘤细胞内活性氧的水平,引起细胞氧化损伤促进肿瘤细胞凋亡等。然而,临床和非临床试验均尚未完全弄清本品抗肿瘤的确切作用机制。


四、不良反应


常见的不良反应包括恶心、乏力、感染、呕吐、食欲减退、低镁血症、腹泻、发热、贫血、血小板数减少、味觉障碍、便秘、中性粒细胞减少等。严重的不良反应在研究 1 中包括感染、败血症及发热( >2%) 。在研究 2 中包括感染、室上性心律失常、中性粒细胞减少、疲劳、水肿、中线感染、室性心律失常、呕吐、发热、白细胞减少和血小板减少( > 2%) 。大部分死亡病例为病情恶化。


五、未来市场


   FK228具有稳定的疏水结构,能有效地透过肿瘤细胞膜进入细胞质,因此具有良好的抗肿瘤效果。目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂有近百种,FK228由于其独特的作用被认为是一种最有发展前景的表观遗传学药物。美国食品药品管理局已批准FK228作为单一疗法用于治疗皮肤T2细胞淋巴瘤(CTCLs)。治疗激素耐受性前列腺癌(HRPC)、复发或顽固性多发骨髓瘤(MM)的Ò期临床实验均表现出良好的临床效果。FK228与其他药物联合治疗肿瘤也进入I或Ò期临床实验。FK228用于炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病和神经系统等疾病的治疗还处在体外模型实验阶段。FK228的不良反应包括疲劳、恶心、呕吐、味觉改变,尚未监测到FK228的心脏毒性,且出现的不良反应没有显著的临床意义。因此,FK228在临床新药的开发上将具有广阔的前景。


 
发表时间:2013-6-21
 
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