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国家一类新药硫酸依替米星原料药

关键词: 硫酸依替米星广谱抗菌药合成工艺

依替米星具有高效、低毒、抗耐药菌等特点，抗菌谱广，对多种病原菌有较好的抗菌作用，对呼吸道感染、肾脏和泌尿生殖系统感染、皮肤组织和其他感染均有较好的疗效。硫酸依替米星毒性低、使用安全。其中对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其MIC值仍在该产品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。硫酸依替米星的作用机制是抑止敏感菌正常的蛋白质合成。经临床研究表明，硫酸依替米星对以下感染有较好的疗效。呼吸道感染：如急性支气管炎急性发作、肺部感染等；肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎和慢性膀胱炎急性发作等：皮肤组织和其他感染：如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染等；硫酸依替米星对治疗中、重度院内感染具有理想的临床疗效。

主要技术性能指标：该产品原料药执行国家药监局质量标准WS1-(X-030)-2002；比旋度：+100度-+115度；水份：不大于10；含量：不小于90。

技术水平：该产品为半合成抗生素，以庆大霉素主要活性成份C1a为母核，在1位氨基上接上一个乙基而得。该项目在生产中采用专利技术，应用硅烷化的方法将硫酸依替米星的合成收率大幅度提高，由原中试工艺的15-18提高到35-40；庆大霉素C1a提取精制，使有效成份C1a纯度由中试工艺的90上升到92；P1中间体合成采用三个胺基保护法新工艺，大大减少反应过程中副产物的生成。

硫酸依替米星的研制成功，标志着中国在氨基糖苷类抗生素方面的研究处于国际先进水平。先进性：该产品是中国自行开发研制的抗感染类新药，处于国际先进水平，并填补国内外同类产品的空白，国外抗生素代表奈替米星，其疗效远远不如硫酸依替米星。国内庆大霉素、阿卡米星、小诺霉素等早期开发的抗生素将因其致命的缺陷而日益淘汰。氨基糖苷类抗生素的早期筛选系立足于从土壤微生物代谢物中寻找，以后又以它们为母核进行化学结构改造、生物转化及突变生物合成以得到新化合物。国内外在氨基糖苷类抗生素研究发展方向是通过改造结构，改变分子中的某些集团以寻求新的有较高抗菌活性和更低毒副作用的衍生物。目前国际上尚无已完成各项基础工作的最新研究成果出现，而中国自行开发的硫酸依替米星为GMC1a的半合成衍生物，乙基的引入使该产品对临床分离的多种耐药菌有较好的作用，同时经过化学结构改造后，其毒性较母核化合物有明显的降低。通过临床试验表明，该产品充分体现了高效、低毒的原则，技术水平处于国际先进水平。项目初期财务可行性分析(由企业估算)：内部收益额：26.4；投资回收年期：2.8年；盈亏平衡点：44.76；项目市场分析报告：中国抗生素品种繁多，市场竞争激烈，已经供大于求，那些疗效一般毒副作用较大的抗生素市场份额锐减，将为高效、低毒的新抗生素所代替。硫酸依替米星是中国自行开发的新一代抗生素，在同类抗生素药品中毒性最小，抗菌谱广，受到医药及患者的欢迎。从该药品的优点来看，在抗生素药物中是极具竞争力的，因而产业化前景十分广阔。氨基糖苷类抗生素由于耳、肾毒副作用的原因，尽管是临床上重要的抗感染药物，但市场上销量不大。硫酸依替米星为研制新的氨基糖苷类半合成水溶性抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强、无交叉耐药性，特别是耳、肾毒性远远低于庆大霉素、阿米卡星、小诺霉素。卡那霉素、奈替米星等同类抗生素产品，是一种相当安全的新型氨基糖苷类抗生素，因此，市场发展潜力巨大。据有关资料统计，2000年中国庆大霉素产量已达300吨，卡那霉素产量为50吨，小诺霉素产量为50吨，这些早期开发的抗生素，因其可能导致耳神经中毒、肾毒性副作用而将日益被依替米星所替代。
成果类别　: 应用技术
成果密级　: 非密
完成单位　: 常州方圆制药有限公司
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