10、癫痫治疗药物：Remacemide
[化学名]：(+-)-2-Amino-N-(1-methyl-1,2-diphenylethyl)acetamide
[CAS号]：128298-28-2
[分子式]: C17H20N2O
[开发公司]：阿斯利康公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床（美国和欧洲，适应症为癫痫和亨廷顿氏病）；Ⅱ期临床（美国，适应症为帕金森氏病和中风）
[ATC分类]：其他类镇痛和Antipyretics剂（N02B）/其他类抗癫痫药（N03A-X）/抗帕金森氏病（N04）/其他类神经系统药物（N07）
[给药方式]：静脉注射和口服
[产品简介]：Remacemide是一种非竞争性谷氨酸受体NMDA亚型拮抗剂，目前在美国和欧洲进行治疗泛发性强直-痉挛或局部发作（单独或联合治疗）的III期临床试验。治疗中风和预防冠脉旁路移植手术神经系统损伤的II期临床试验也在进行中。Remacemide其它的适应症还有神经病理性疼痛、亨廷顿氏病（III期临床试验）和帕金森氏病（Ⅱ期临床试验）。remacemide 的临床前药理学研究表明这种低亲合性、非竞争性的NMDA 拮抗剂是一种有效而且安全的抗痉挛药。已有文献报道remacemide 作为难治性癫痫患者标准抗痉挛治疗的辅助治疗药物有效性和耐受性结果都令人鼓舞。研究发现remacemide可以和其它一些肝酶诱导的抗痉挛药发生相互作用，但还没有定量研究。
[药代动力学]：Remacemide口服后进行广泛的肝脏代谢，极性代谢产物主要从尿中排出。志愿者口服remacemide（150mg，每日4次，服用6天），血浆清除率为1.2L/min。母体化合物的tmax为1.4h，t1/2为3.8h。脱甘氨酸化（desglycine）的代谢产物的t1/2为12.9h。remacemide的Cmax为696ng/ml，脱甘氨酸化代谢产物的Cmax为147 ng/ml。Remacemide的AUC值为2168ng×ml-1×h。Remacemide吸收迅速，中等程度地和血浆蛋白结合[1]。食物对remacemide的吸收几乎没有影响[2]。轻度的肝功能损伤对remacemide的药代动力学没有有临床意义的影响，但严重肝损伤病人在服用remacemide时应多加小心[3]。
[临床试验]：一项双盲、安慰剂对照、交叉临床试验考察了remacemide对癫痫发作频率的影响。28名难治性癫痫病人随机接受remacemide（600mg/day，每日4次）或安慰剂的治疗，总共有5个治疗期，每个持续1个月，包括基线期、双盲期和冲刷间隔期。病人在已经服药的基础上加用remacemide。在remacemide治疗期，平均癫痫发作频率有了显著的降低。32%的病人对治疗有反应（癫痫发作频率的降低程度≥50%）。在反应者中，有4名患者在remacemide治疗期内无癫痫发作[2]。
一项171名患者参加的随机、安慰剂对照试验考察了remacemide对冠脉旁路移植手术神经精神系统的影响。患者在手术前4天和手术后5天给药remacemide（每6小时1次，每次≤150mg）或安慰剂。通过10项神经精神测验来评价患者的认知功能。手术后6天，37%的安慰剂组患者以及41%的remacemide组患者都出现了认知功能损伤，在6周后分别降为12%和9%。这种差异不具有统计学显著性，但remacemide治疗组病人在神经精神学表现的综合评分却显著高于安慰剂组 (p<0.05) [4]。
3项双盲、安慰剂对照试验的结果显示，remacemide(150-300mg/day)可以改善标准帕金森氏病等级评分（UPDRS）中的运动得分，延长患者“on time”时间。当remacemide单独给药治疗早期帕金森氏病时效果有限[5]。200名早期帕金森氏病患者进入一项为期5周的试验，这些患者之前没有接受过左旋多巴或其他多巴胺激动剂的治疗。患者随机接受remacemide 150、300、600 mg/day或安慰剂的治疗。Remacemide对首要终点（UPDRS中运动和日常活动得分加和）没有临床显著的益处[6]。
[不良反应]：健康志愿者或癫痫病人口服remacemide ，不良反应包括头晕、胃肠道不适和头轻飘感，一些患者还报告了注意力集中困难、思维混乱或情绪改变。同时还服用卡马西平（carbamazepine）的病人还报告了视觉异常、嗜睡、反酸和乏力，上述不良反应未见于健康志愿者[2]。没有发现remacemide可以改变血液学或血生化参数。对于心脏传导性也没有影响[2]。223名接受remacemide作为联合治疗的患者，出现了10例可能与药物相关的不良反应，包括癫痫加重（4例）、胃肠不能耐受（3例）、肝酶升高（2例）和情绪改变（1例）[7]。帕金森氏病患者可以很好的耐受remacemide 75-300mg/day的剂量，头晕是最常见的不良反应，为剂量依赖性，剂量为600mg/day时的发生率约50%[5]。61名急性缺血性脑中风患者接受remacemide 200-1200mg/day或安慰剂每日2次的静脉注射 治疗，治疗3天。最常出现的和remacemide相关的不良反应都属于中枢神经系统不良反应。反应的发生率在随着remacemide剂量达到500或600mg时增高，其他不良反应还包括注射位点反应和胃肠道不适。该试验表明急性缺血性脑中风患者使用remacemide的最大耐受剂量为400mg，每日2次[8]。
11、脑癌治疗药物：Crisnatol
[化学名]：1,3-Propanediol, 2-[(6-chrysenylmethyl)amino]-2-methyl-, methanesulfonate
[分子式]：C23H23NO2.CH4O3S
[CAS]：96389-68-3
[相关CAS]：96404-70-5
[开发公司]：赛诺非圣特拉堡公司，ILEX Oncology公司获得授权。
[开发阶段]：Ⅲ期临床（美国，适应症为神经胶质瘤）；Ⅰ期临床（美国，适应症为实体瘤）。
[ATC分类]：抗肿瘤药物（L01）
[给药途径]：静脉输液
[简介]：Crisnatol [crisnatol mesylate、770U82、BW 770、BW 77OU82、BW A770U] 由赛诺非圣特拉堡公司开发，是一类称为DNA intercalators的新型抗癌药物的第一个产品，现由美国ILEX Oncology公司在美国进行III期临床试验，适应症为神经胶质瘤。此外，美国圣安东尼奥癌症治疗与研究中心进行该药物治疗实体瘤的I 期临床试验。
[药代动力学]:在一项I期临床试验中，16名实体瘤患者给予crisnatol (600-750mg/m2/day)，一个疗程为6-12天，疗程内每天均静脉输液给药，两个疗程之间间隔4周。750 mg/m2/day剂量组连续给药6天的2名患者，连续给药9天的1名患者的药代动力学数据进行分析，平均Css 分别为2394和2500ng/ml，AUC 0-t分别为345和542mg×h×L-1；CL分别为13.1和12.5L×h-1×m-2。600mg/m2/day剂量组给药9天的5名患者和给药12天的4名患者，其平均Css分别为1607.8和1510.3ng/ml ；AUC 0-t分别为347.8和435.3mg×h×L-1；CL分别为17.3和16.9L×h-1×m-2[1]。
[不良反应]: 17名脑癌儿童患者接受crisnatol 静脉输液。可逆性的神经毒性反应为剂量限制性反应，4名患者出现了泛发性的强直－阵挛癫痫发作，其中有2名是最高剂量组的患儿(3600mg/m2)。没有骨髓抑制反应发生[Ref: 800550752]。23名给予crisnatol静脉输液的患者出现的急性和剂量限制性不良反应为神经毒性反应，没有明显的长期毒性反应发生[Ref: 800650120]。在一项I期临床试验中，16名实体瘤患者给予crisnatol (600-750mg/m2/day)，连续6-12天静脉输液，3-4级不良反应包括神经小脑毒性（4名患者）、神经皮质毒性（1名患者）、恶心/呕吐（3名患者）、中性粒细胞减少症（1名患者）、血小板减少症（1名患者）、肺栓塞（4名患者）和中心导管血栓（2名患者）。所有恶心/呕吐患者都出现了神经小脑毒性反应。3/5名接受crisnatol 600mg/m2/day连续12天静脉输液的患者出现了剂量限制性毒性反应（2例肺栓塞，1例血小板减少症）。其它发生率〈5%的不良反应包括腹泻、高血压和面部潮红[1]。
[临床试验]:脑癌：7名脑癌患者接受crisnatol 治疗。一名脑干神经胶质瘤患儿接受6个疗程crisnatol（2100mg/m2）治疗后，临床症状得到改善，表现在甾体激素的需要量降低，RUE强度提高，以前只能坐轮椅而治疗后可以步行。另一名多形性神经胶质瘤病人在接受crisnatol（2100mg/m2）8个疗程治疗后，放射学确定的病情稳定时间超过了32个月[2]。23名经过手术或标准放射治疗后的神经胶质瘤患者接受crisnatol治疗。 其中2名患者完全缓解，这两名患者的无病生存期分别达到了6和7年。另有4名患者病情稳定[3]。实体瘤： 16名实体瘤患者给予crisnatol (600-750mg/m2/day)治疗。4名多形性神经胶质瘤患者中有1名获得了部分反应，持续时间为14个月。3名星形神经胶质瘤患者中有1名患者病情稳定，这名患者在开始治疗后20个月内没有病情发展的迹象。 上述部分反应患者和病情稳定患者治疗时间都多于6个疗程。本项研究中的其他癌症种类还包括卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌和黑色素瘤[1]。
12、创伤性脑损伤治疗药物：Dexanabinol
[化学名]：(+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6- tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl
[作用机理]：非精神影响性大麻酯类NMDA受体拮抗剂，脑损伤治疗药物。
[开发公司]：Pharmos公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床试验（适应症为手术后认知功能损伤）；Ⅲ期临床试验（适应症为创伤性脑损伤）。
[简介]： Dexanabinol是由Pharmos公司开发的非精神影响性（non-psychotropic） 大麻酯（cannabinoid）类NMDA受体拮抗剂，这是一种合成的三环dextrocannabinoids类化合物，对于脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、心功能衰竭和多发性硬化症都有一定的应用价值。该化合物的发现者为以色列耶路撒冷希伯来大学的科研人员，Pharmos公司获得了开发授权，目前该公司集中于创伤性脑损伤（TBI）和手术后认知功能损伤这两项适应症的开发，前者已经进入了Ⅲ期临床试验阶段，后者进入了Ⅱ期临床试验阶段。Dexanabinol缺乏和cannabinoid CB1和CB2受体的结合活性，因此不具备天然cannabinoid化合物及其光学异构体HU-210 (Yissum研究开发公司开发)所具有的精神影响效应。Dexanabinol的神经保护作用来源于三种作用机制：第一，dexanabinol具有抗炎作用，可以阻断脑损伤后前炎症因子的合成，显著延缓了血脑屏障的损伤以及细胞凋亡和坏死；第二，该化合物为NMDA受体拮抗剂，可以防止脑损伤后钙离子的细胞内流；第三，该化合物还是一种抗氧化剂，防止脑损伤后氧自由基的产生和级联反应。Pharmos已经从美国国立卫生研究院获得了小公司创新研究基金。
[安全性研究]：临床前研究发现对闭合性脑损伤实验动物具有显著的神经保护作用，治疗窗口长达6个小时。在脑损伤后单次注射dexanabinol 即可显著提高神经元的存活率并改善长期的功能恢复。50名健康志愿者参加的I 期开放标签试验考察了dexanabinol 的安全性和耐受性。患者15分钟单次静脉输注dexanabinol，所有剂量组(4到200mg)的患者都没有出现严重的不良反应，值得一提的是，药物没有引起致幻效应，心血管系统检测指标、血液动力学参数和肝功能都没有显著的改变。
[临床试验信息]：Ⅱa期临床试验旨在考察dexanabinol在降低手术后认知功能损伤的有效性和安全性，这项双盲、安慰剂对照试验将募集200名接受冠脉旁路移植手术的患者。试验在以色列进行，患者在进行心肺旁路移植手术前单次注射150mg dexanabinol或安慰剂，在discharge、手术后6周和3个月时进行评价。首要有效性终点是比较药物组和安慰剂组认知功能的损伤程度，次要终点将比较患者的生活质量和其他功能指标。
针对创伤性脑损伤的临床开发进展迅速，目前已经进入Ⅲ期临床开发阶段。II 期随机、双盲、安慰剂对照试验在6个神经外科研究中心进行，参加试验的是101名严重脑损伤患者，这些患者的哥拉斯格昏迷指数为4到8。患者在损伤后6小时内开始接受治疗，在第10天、1个月、3个月和6个月时按照哥拉斯格预后量表(GOS)进行评价。结果发现：Dexanabinol首先具有良好的安全性和耐受性，没有发现显著的药物相关不良反应；和安慰剂组相比，dexanabinol治疗组患者ICP得到更好的控制；和安慰剂组相比，更高比例的治疗组患者可以恢复正常的生活（根据GOS进行测评）
Pharmos公司2004年3月宣布已经完成了dexanabinol治疗严重创伤性脑损伤(TBI)的关键III期临床试验的病人募集工作，按照计划公司在Virginia大学神经外科部门一共募集了860名患者。美国、欧洲、以色列和澳大利亚的86个创伤中心参加了这个临床试验。公司计划在今年年底公布试验数据和初步试验结果。这个双盲、安慰剂对照试验的目的是评价dexanabinol作为严重TBI患者神经保护药物的效果和安全性。试验中病人在受伤后6个小时接受150mg单一剂量的dexanabinol治疗或安慰剂治疗，并接受重症监护病房标准护理治疗。试验的首要终点是受伤6个月后的Glasgow Outcome Scale - Extended (GOSE)评价结果。在病人入选标准中一项最重要的指标就是病人必须属于“严重”脑损伤，也就是哥拉斯格昏迷指数为4到8。另一项必须满足的标准就是病人必须在损伤后6小时内接受治疗，6小时是临床前研究所确定的治疗窗口。
[专利信息]：使用dexanabinol及其衍生物治疗多发性硬化症专利为US-05932610 ； dexanabinol的一种口服剂型专利为US-05891468；Dexanabinol及其类似物治疗急性和慢性疼痛的专利为US-04876276；dexanabinol及其类似物用于神经保护方面的专利为US-06096740。此外，Pharmos公司在2003年宣布其新型非精神影响性大麻酯平台技术的专利申请获得了美国专利商标局的批准。获得批准的权利要求覆盖了由Pharmos开发的合成性右旋大麻素类成分（包括dexanabinol的杂环和氨基衍生物）及其它们在治疗炎症疾病、神经退行性疾病、脑缺血、自身免疫疾病和疼痛中的应用。鉴于它们的立体特异性，这些新型化合物缺少了和两个已知的大麻素受体CB1与CB2的结合活性，因此去除了与大麻素有关的精神倾向性副作用。在专利申请中要求公开和保护的化合物包括PRS-211,092、PRS-211,095和PRS-211,220等。
13、癫痫治疗药物：Erlosamide
[别名]：SPM-927
[化学名]：(2R)-2-(Acetylamino)-N-benzyl-3-methoxypropanamide
[分子式]：C13H18N2O3
[CAS]：175481-36-4
[作用机理]：功能化氨基酸，癫痫及神经病理性疼痛治疗药物。
[开发公司]：许瓦兹公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床试验（适应症为癫痫）
[简介]：Erlosamide是由许瓦兹公司开发的称为harkoseride的功能化氨基酸，由Harris FRC公司获得了授权，用于治疗癫痫和神经病理性疼痛。
[临床试验]：一项多中心、开放标记临床试验有100名癫痫患者参加，这些患者每个月都会发生4次以上难控制的局部癫痫发作。患者初始剂量为每天100mg，之后剂量逐渐加大到每天600mg或达到最大耐受剂量。之后以最大剂量再维持治疗4周。结果显示erlosamide可以有效地降低癫痫发作频率。在维持治疗期结束时，56%的患者发作频率至少降低了25%，33%的患者发作频率至少降低了50%。中位最大耐受剂量为300mg/day。最常出现的不良反应是眩晕、疲乏、头痛、diplopia和嗜睡。没有严重的不良反应报告，但有12名患者因为安全性问题退出了试验。
另一项称为SP607的开放标记临床试验评价erlosamide降低癫痫发作频率的效果。90名难控制的局部癫痫患者参加了试验，给药方式同上一试验。治疗使发作频率得到降低，中位降低程度为31.8%。7名患者在整个维持治疗期内都没有癫痫发作。中位最大耐受剂量为300 mg/day。对SP607试验进行回顾性分析以探讨erlosamide对心血管系统的影响。没有发现erlosamide血药浓度和患者心电图参数之间有相关性，也没有发现erlosamide对心肌的传导性和去极化有临床相关效应。
参加SP508、SP607和SP667试验的患者继续参加名为SP615的Ⅱ期延长试验。这些患者都是至少对两种抗癫痫药产生耐药性的局部癫痫发作患者。患者的起始剂量为200mg/day，治疗时间为2周，其后根据患者情况的不同将剂量调整为100mg-600 mg/day。对最先参加试验的28名患者进行阶段性分析结果显示，erlosamide只引起轻到中度不良反应，没有患者退出试验。癫痫发作频率降低程度的中位值为43%，32%的患者降低程度超过了50%。24周治疗期结束时，癫痫发作频率降低程度的中位值达到53%，54%的患者降低程度超过了50%。大多数不良反应都属于中枢神经系统反应。
14、癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物：pregabalin
[化学名]：(+)-4-Amino-3(S)-isobutylbutyric acid
[分子式]：C8H17NO2
[CAS号]：148553-50-8
[作用机理]：γ氨基丁酸类似物，癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物。
[ATC分类]：其他类阵痛和退热剂（N02B）/抗癫痫药（N03A）/其他类抗焦虑药（N05B-X）
[给药途径]：口服
[开发公司]：辉瑞公司
[开发阶段]：报批（美国和欧盟，适应症为神经病理性疼痛和局部发作型癫痫辅助用药）
[简介]：辉瑞公司开发的pregabalin [CI 1008]是一种γ氨基丁酸结构类似物，是一种具有抗痉挛作用的化合物。该化合物正在美国进行治疗癫痫的III期临床试验。该化合物的其他适应症包括神经病理性疼痛、泛发性焦虑症和社交恐怖症。辉瑞公司暂时停止了在美国进行的pregabalin治疗神经病理性疼痛的III期临床试验，因为动物实验发现该化合物有可能引起小鼠肿瘤，实际上之前的研究没有发现pregabalin有任何潜在的致瘤性。辉瑞公司称正与FDA协商以解决这一问题，但向FDA提交新药申请的计划不受影响。治疗癫痫和焦虑症的临床试验仍继续进行。Pregabalin的抗痉挛作用机理还不完全明了，实验发现Pregabalin可以和细胞的加巴喷丁结合位点结合，但是否是和加巴喷丁类似的作用机理和不得而知。临床前研究发现Pregabalin的抗痉挛特性和加巴喷丁类似，但活性更强。一项II期临床试验发现pregabalin对顽固性局灶性癫痫仍有抗痉挛作用。
[药代动力学]：在随机、安慰剂对照交叉临床试验中，29名健康志愿者接受pregabalin 1-300mg单次口服。Pregabalin吸收迅速，tmax在1.3小时内达到。Cmax和AUC 0-∞和给药剂量成正比，两者的范围分别为0.0383-9.46μg/ml和0.223-66.3μg x h-1xml-1。清除半衰期的范围为4.6-6.8h，和剂量无关。89.8%的给药剂量以原型形式从尿中排出[1]。
[不良反应]：一项双盲、安慰剂对照试验发现，165名局部发作型癫痫病人在原有治疗基础上加上pregabalin治疗（剂量为50、100、150、300和600 mg/day，每日两次）。最大剂量时大部分患者的耐受性良好。头晕和嗜睡是最常出现的不良反应，600mg/day剂量组的发生率最高，头晕发生率为42%，嗜睡的发生率为29%。而安慰剂组这两种不良反应的发生率均为11%。大部分不良反应为轻到中度。8名患者因不良反应退出了试验，这些患者均是300mg/day 和600mg/day剂量组的患者[2]。泛发型焦虑症和社交恐怖症患者所进行的临床试验也发现头晕和嗜睡是最常出现的不良反应[3] [4]。
[临床试验]：在2003年6月美国神经病学会议上，辉瑞公司公布的pregabalin试验数据表明，该药可以快速有效的治疗广泛性焦虑障碍(GAD)的各种症状。数据综合自5个安慰剂对照试验，包括II期临床试验和III期临床先导试验。数据表明pregabalin对GAD急性治疗的效果广泛、快速。Pregabalin在使用第一周就缓解了每个参加试验患者的精神和身体焦虑症状。在其中一个先导试验中，抗抑郁药文拉法新（venlafaxine）作为对照药物。与之相比pregabalin改善精神和躯体焦虑症状显著快，文拉法新没能在第一周就改善患者焦虑症状。在另一个先导试验中，以苯并二氮卓类药物阿普唑仑(alprazolam)为对照药品，数据再次显示pregabalin显著快速的改善精神和躯体焦虑症状，在第一周就有所改善，而阿普唑仑在第一周只改善了精神症状。2002年的一项双盲试验考察疱疹感染后神经痛患者服用300 mg、600mg pregabalin 8周后与安慰剂的差别，评价方式为平均疼痛得分和SF-McGill疼痛调查表（SF-MPQ）。治疗后第一周疗效就很明显，并且效果持续到研究结束。而另一个研究表明该药效果与剂量相关。在健康志愿者和肾功能不好的慢性疼痛患者中的药代动力学考察表明药物释放呈线性，两者的药物消除率与肌酐清除率有关，在同时服用口服胰岛素、利尿剂和抗糖尿病药物时不必调整该药剂量。
[最新动态]：辉瑞公司2003年11月宣布向FDA递交pregabalin的新药申请，该产品用于治疗与糖尿病周围神经病（DPN）、带状疱疹（疱疹后神经痛）、普通焦虑症相关的神经痛，以及作为癫痫患者局部发作的辅助治疗药物。
2004年3月25日辉瑞公司宣布欧洲专利药产品委员会(CPMP)对pregabalin在欧盟作为神经病理性疼痛治疗药物以及局部发作性癫痫辅助治疗药物的上市申请已经做了肯定性意见。委员会的意见随后将被欧盟执委会（EC）讨论。EC有权决定药物能否在欧盟上市。辉瑞公司预计在2004年6月可获得最终结果。
15、来自深海的神经保护药物：Zinocotide
[别名]：CI 1009、SNX 111、SNX 194
[化学名]：H-cys-lys-gly-lys-gly-ala-lys-cys-ser-arg-leu-met-tyr-asp-cys-cys-
thr-gly-ser-cys-arg-ser-gly-lys-cys-NH2-cyclic(1-16),(8-20),(15-25)- tris(disulfide)
[CAS号]：107452-89-1
[分子式]：C102H172N36O32S7
[作用机制]：ω-conotoxin类化合物，钙离子通道拮抗剂，海洋天然药物，镇痛药/神经损伤治疗药。
[开发公司]：Elan公司
[开发阶段]：待批（加拿大和美国，适应症为癌症疼痛）；Ⅲ期临床（欧盟、日本和美国，适应症为头部损伤和中风）；Ⅱ期临床（美国，适应症为手术后疼痛）
[给药方式]：鞘内注射
[不良反应]：共济失调、心搏过缓、结缔组织病、头晕、恶心、体位性高血压、晕厥、腹泻、幻觉、镇静。
[简要评述]：海蜗牛毒（cone snail venoms，conotoxin）是一种活性很强的电压门控离子通道或配体以及G蛋白偶联受体的肽类拮抗剂或激动剂。不同亚型的conotoxin对不同的受体有活性，如α-和αA-conotoxin竞争性抑制烟碱乙酰胆碱受体（nAChR），而ω-conotoxin对这类受体有非竞争性抑制作用。ω-conotoxin还是钙离子通道阻断剂，而κ-conotoxin是钾离子通道阻断剂，μ-conotoxin是钠离子通道阻断剂。上述这些毒素对人体都有毒性，但经过药物学家的改造，可以将毒性降到最小而将它们的治疗效果充分的发挥出来。Conotoxin可能的治疗领域包括催眠、镇痛、治疗癫痫、治疗心血管系统疾病以及治疗精神疾病。世界上致力于开发conotoxin类药物的公司有Cognetix公司、Neurex公司、AMRAD公司和Xenome公司。Zinocotide〔CI 1009, SNX 111, SNX 194〕是人工合成形式的Conux蜗牛毒液多肽ω-conotoxin M-Ⅶ-A，该药是神经元特异性的钙通道阻断剂，该药最初是作为一种止痛药由Neurex公司研发的，该公司后来被易兰制药公司并购。易兰公司已经递交了zinocotide的新药上市申请（NDA），应用可控制的给药系统进行鞘内给药，用于治疗严重的慢性疼痛。鞘内给药系统是由Medtronic公司研发的。NDA资料包括从1000多个病人的临床研究中所获得的数据，其中700个病人接受了zinocotide鞘内给药。NDA资料中还包含zinocotide鞘内给药的安全性和有效性数据，以及zinocotide硬膜外快速和缓慢给药的数据。Zinocotide治疗严重神经痛的选择性和有效性的Ⅲ期试验结果为阳性，这些神经痛包括带状疱疹神经痛，幻肢综合征以及交感神经反射障碍症。Zinocotide还能有效减轻使用阿片治疗无效的艾滋病人严重的神经痛。易兰公司已从（2000年6月28日）美国FDA获得了zinocotide通过鞘内给药用于治疗严重的慢性疼痛的可批准信。易兰公司正在200多个病人中进行zinocotide的Ⅱ期临床实验，研究zinocotide对胸部手术，整形外科和腹部手术后的严重术后疼痛的控制。硬膜外给药途径和鞘内给药途径都进行了研究。Draxis Health公司取得zinocotide在加拿大的许可权，该公司已经提交了zinocotide用于治疗严重慢性疼痛的新药申报资料，正在接受优先审查。易兰制药公司还在美国和欧洲进行zinocotide的Ⅲ期临床实验，研究zinocotide预防中风和严重头部外伤后的缺血性脑部损伤。日本也在进行zinocotide的Ⅲ期实验。美国FDA曾对zinocotide的临床应用进行了控制，原因是zinocotide在闭合性头部损伤和冠状动脉旁路移植后预防大脑损伤的实验中，出现静卧时低血压，但是这项控制一直被搁置。易兰公司正在与Medtronic公司合作进行zinocotide 治疗慢性疼痛的研发项目，利用其SynchroMed可植入泵进行椎管直接给药。根据分担成本协议，Medtronic享有zinocotide椎管给药在全世界范围内的权限，以及在美国销售的独占权，而易兰公司保留了zinocotide的生产权，以及进一步研发zinocotide用于治疗急性疼痛的权利。之后易兰公司从Medtronic公司重新取得了在全世界范围内推广和销售zinocotide的所有权利。原华纳兰伯特公司取得在全世界范围内（除日本和东亚）使用zinocotide治疗神经适应症的许可权。但该公司已中断了zinocotide的研发。小野药品工业公司享有在日本和东亚的权限，但是这项协议也已经中止。 Zinocotide 在美国的销售将由Athena Neurosciences公司和易兰公司的子公司（Elan Pharmah和Carnrick Laboratories）进行。Draxis Health公司已经从易兰公司获得了zinocotide在加拿大的独占权以及其它七种神经药品的独占权。根据协议，Draxis Health将支付易兰公司前期的1200万美元报酬。易兰将购买Draxis 已发行的股票和优先股大约8.6%的股权。
其他正在开发的ω-conotoxin类药物有AM336，由AMRAD公司开发，用于治疗对吗啡耐受的疼痛病人。该化合物对N型P/Q型钙离子通道的选择性是zinocotide的100倍，而且神经系统的不良反应降低，因此有人认为效果可能还要好于zinocotide。其他开发中的conotoxin类药物有GTS21（化学名为：2,4-dimethoxybenzylidene）-anabaseine），这是一种选择性α7nAChR受体部分激动剂，由Taiho公司开发，用于治疗阿尔茨采默氏病和精神分裂症。GTS21从蠕虫Amphiporus lactifloreus体内分离出来，具有改善学习能力和提高记忆力的功效。
ADIS 评价：Ziconotide是一种N型神经元特异性钙通道阻断剂。对于中风动物模型的局部脑缺血具有保护作用。该保护作用还不完全明了，因为研究发现该化合物对谷氨酸盐的抑制作用比较弱，而且即使钙和谷氨酸盐水平恢复正常后化合物的保护作用还存在，这种现象提示神经损伤的内在机制可能更加复杂，而不仅仅用谷氨酸盐-钙过度负荷假说可以解释。该化合物在治疗缺血性脑中风和头部损伤具有很强的应用潜力。
[药代动力学]：健康志愿者中，ziconotide的药代动力学为二室模型。清除动力学为线性。持续输注ziconotide，半衰期为1.3h，达到血浆药物稳态浓度的90%所需要的时间为5.3h。
16、失眠治疗药物：TAK-375（Ramelteon）
[化学名]：(-)-(S)-N-[2-(2,6,7,8-Tetrahydro-1H-indeno[5,4-b]furan-8-yl) ethyl]
propionamide
[分子式]：C16H21NO2
[分子量]：259.3469
[CAS]：196597-26-9
[EN]：255673
[作用机理]：褪黑素MT1/MT2受体激动剂，失眠及生理节律紊乱治疗药物
[开发公司]：日本武田公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床试验（适应症为失眠）
[开发背景]：睡眠开始于视网膜中的受体对环境中明亮/黑暗周期的认知。这种信息通过视网膜-下丘脑通路被传递到下丘脑的神经元。下丘脑中的视上核（SCN）是人类大脑中所有生理节律活动的节奏调节器。SCN神经元响应环境中的明亮/黑暗周期，显示出固有的生理节律性。
SCN的生理节律随后被传递到松果体，后者控制褪黑素的释放。SCN发出的冲动，通过下丘脑和脊髓中的一系列神经元，上传到松果体刺激褪黑素的分泌。血液循环中褪黑素的量在一天中时升时降。它的产生与正常人睡眠模式相对应。正是内源性神经激素褪黑素的节律性释放才最终导致了人类睡眠的开始。
对该生理节律模式的破坏被认为是失眠病理生理学中的一项发病因素。睡眠/清醒周期的长度在人类正好特征性的刚好超过24小时，由此导致了环境所暗示的时钟每天24小时的周期。在该神经元通路上任何一处破坏这种生理节律都可能导致失眠。对这种损伤的纠正被认为是治疗失眠的一种潜在的新的治疗途径。
褪黑素具有通过明亮/黑暗周期从外部来重新设定正常生理节律的能力。这种改变生理节律同步化的能力，暗示了其在治疗该领域相关疾病的潜在用途。
外源性的褪黑素给药能有效治疗失眠，并且是独一无二的，因为它并不具有更传统的阿片类或苯二氮卓类药物的镇静作用。然而，它却有很多副作用，因为它在整个大脑中与许多位点非特异性地结合。它短暂的半衰期（15-20分钟）和比较低的生物利用度也导致了一些问题。很多褪黑素类似物已经被设计用来克服褪黑素用药所引起的问题。TAK-375（ramelteon）就是其中之一，该药是一种有效的、特异性的褪黑素受体激动剂，已被进一步研发。
[药理学]：TAK-375特异性的和下丘脑的褪黑素受体结合，模拟褪黑素诱导睡眠和调节生理节律的功能。在下丘脑室上核内存在两类褪黑素受体，ML1（MT1/MT2）和ML2（MT3）。高亲合性的ML1负责介导褪黑素的生理节律调节功能。这两类受体都属于G蛋白偶联受体，其中ML1受体只分布在室上核，而ML2受体在身体其他部位也有分布，其功能也不仅仅是诱导睡眠。受体结合实验发现TAK-375对ML1受体有很强的亲合力，而对ML2受体的亲合力低。对ML1受体的选择性比外源性褪黑素要高1000倍以上，而且TAK-375的代谢产物也选择性的对ML1受体有激动作用。这种高选择性可能使TAK-375的副作用较外源性褪黑色素大大减轻。利用自由活动的实验猫比较了TAK-375（0.1-1mg/kg，口服）和褪黑素（1-3mg/kg，口服）的睡眠诱导效果。在TAK-375给药后慢波睡眠和REM-睡眠增加，给药后6小时还可诱导睡眠。褪黑素也具有诱导睡眠的效果，但作用只持续2小时。而和安定和三唑安定相比，TAK-375在诱导睡眠的同时并不影响学习和记忆，而后两种药物明显影响实验动物的这两项参数。自由活动的猴服用TAK-375、外源性褪黑素和非苯二氮卓类催眠药唑吡坦(Zolpidem)。TAK-375给药后，睡眠出现潜伏时间（latency to sleep onset，LSO）显著地、剂量依赖性地缩短。睡眠总的持续时间增加，特别是深睡眠时间增加（Ⅲ期和Ⅳ期睡眠）；外源性褪黑素也可使LSO减少，但不是剂量依赖性，也不影响总的睡眠时间；而唑吡坦对LSO和总的睡眠时间都没有影响。TAK-375给药并没有引起实验动物行为和脑电图的改变，表明TAK-375对睡眠的诱导作用和自发睡眠类似。而唑吡坦可以引起脑电图的改变，同时引起镇静和肌肉松弛效果。
[药代动力学]：药代动力学研究表明，TAK-375在体内主要代谢为M-Ⅱ，其他代谢产物还包括M-Ⅳ、M-Ⅰ和M-Ⅲ。只有不到2%的药物以原型形式从尿中排出。AUC为剂量依赖性，平均范围为1.7-36.1μg.h/l，Cmax范围为1.1-25.9μg/l，tmax和剂量无关。最常报告的不良反应为恶心和嗜睡。
[临床试验] ：TAK-375已进行多项临床试验，临床试验总结如下：
试验一：
适应症：失眠
试验设计：随机，双盲，评价安全性耐受性试验
治疗方案：TAK-375口服，4 mg（n=8）+8 mg（n=8）+16mg（n=8）+32 mg（n=8）+64mg（n=8）+安慰剂（n=20）
试验人熟：60人
试验结果：单次口服TAK-375，剂量达到64mg仍能很好地被耐受，并且只引起轻微的不良反应。
试验二：
适应症：失眠
试验设计：随机，双盲，多中心试验
治疗方案：TAK-375口服，16mg（n=126）+64 mg（n=126）+安慰剂（n=123）
试验人数：375人
试验结果：单次口服16mg TAK-375能够比安慰剂显著降低睡眠发生潜伏期并能增加暂时性失眠患者的平均总睡眠时间。
试验三：
适应症：失眠
试验设计：随机，双盲，交叉试验
治疗方案：TAK-375口服，4mg×2（连续两天）+8 mg×2（连续两天）+16 mg×2（连续两天）+32 mg×2（连续两天）+安慰剂
试验人数：107人
试验结果：与安慰剂相比，TAK-375 4-32 mg口服能显著降低睡眠发生潜伏期，并能增加慢性失眠患者的平均总睡眠时间和睡眠效率。该药能很好地被耐受，并且对记忆恢复，睡眠后的警醒以及注意力没有不良影响。
17、记忆增强剂：CX516
CX516 (Ampalex) 是一种正在开发中的中枢神经系统作用药物，其适应症是阿尔茨海默氏病认知功能症状、记忆力下降等神经系统疾病。这种化合物由Cortex制药有限公司开发，属于一类新的称为ampakines的药物。CX516通过增强AMPA受体的活性来改善阿尔茨海默氏病的症状。在正常情况下，谷氨酸盐神经递质和AMPA受体结合，在学习和记忆过程中起重要作用。谷氨酸盐浓度低于正常水平会干扰学习和记忆，而谷氨酸盐浓度过高又会过度刺激细胞，引起细胞凋亡。阿尔茨海默氏病在不同的时间、不同环境下会出现谷氨酸盐过度和缺乏两种病理改变。CX516可以通过增强AMPA的活性来补偿谷氨酸盐的不足。Ampakines化合物对需要多种神经元回路参与的复杂工作起重要作用。这种药物可能不需要长期服用，因此短半衰期药物CX516或活性更强，作用时间更长的药物CX717都可能用于临床。
在I期临床试验中，CX516耐受性良好，同时可以增强参加试验的健康年轻和老年人的学习和记忆能力。目前正在进行II期临床试验，目的是考察该产品的安全性和改善阿尔茨海默氏病患者认知能力的效果。CX516不仅仅对阿尔茨海默氏病有效，对于其他原因引起的认知功能障碍，如记忆力衰退等也有效。2003年10月份公布的一项临床试验初步结果显示CX516对睡眠剥夺的健康成年男性的行为具有正的剂量依赖效应。这项研究由美国南卡大学医学院的Mark S. George教授主持。这是考察该产品效果的第一项睡眠剥夺试验，CX516的安全性良好，没有严重不良反应发生。在这项研究中，10名年轻健康男性志愿者给与3个剂量的CX516或安慰剂给药，试验为双盲交叉试验。所有的受试者在服药之前睡眠被剥夺31个小时。试验考察受试者的多项行为指标。
在改善认知功能以及提高记忆力药物方面，市场上有比较大的缺口。市场需要可以改善行为和记忆，但又没有中枢神经系统副作用的产品，包括不容易引起滥用和成瘾、容易服用以及不要引起皮层和躯体的双重刺激。Ampakines化合物可以选择性的提高皮层的唤起水平而不会提高躯体唤起，在改善嗜睡发作而其他睡眠剥夺引起的症状方面有一定效果。嗜睡发作其实是一个“罕见药”适应症，走这条路线的话，可以缩短报批时间以及降低开发成本。
记忆增强剂的开发：
阿尔茨海默氏病、年老、创伤等都可以造成记忆力衰退，目前并没有什么药物专门治疗记忆力减退，一些用于治疗其他中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默氏病）的药物也有可能作为记忆增强剂。已经批准的阿尔茨海默氏病治疗药物，如辉瑞公司的Aricept、诺华公司的Exelon和强生公司的Reminyl都在作为记忆增强剂在进行研究。但这些药物并不能提高思考能力，而且可以引起恶心、食欲减退和频繁的肠运动等不良反应。事实上，记忆增强剂是一个很有潜力的市场，尽管去年的临床试验并不支持银杏(Ginkgo Biloba)可以增强记忆力，但这种食品补充剂年销售额仍然达到了5亿美元。记忆增强剂更多的是针对相对健康的人群，例如老年相关的记忆力减退，这个适应症人群是非常广大的。而用于治疗阿尔茨海默氏病的药物由于副作用比较大，因此要成为大众使用的记忆增强剂可能性是很小的。FDA在审批这种对大众使用的药物时将备加小心，其门槛比阿尔茨海默氏病治疗药物要更高，主要是安全性方面的要求更高。
那么如何开发面向大众的记忆增强剂呢？2000年诺贝尔医学生理学奖获得者，美国哥伦比亚大学神经生物学和行为中心的Eric Kandel发现一种称为cAMP的神经递质在增强突触形成过程中发挥重要作用，而学习和记忆和新突触的形成有关。CAMP激活CREB蛋白，后者作为转录因子开启和长期记忆有关的基因的表达（主要是控制神经递质释放的基因）。美国冷泉港实验室的研究员Tim Tully把Kandel的发现做了很好的诠释，他获得了一种突变果蝇，这种果蝇的CREB蛋白处于永久激活的状态，结果这种果蝇获得了光记忆能力，它们只要尝试一遍就可记住如何在一个特殊设计的箱子里找到糖水，而普通的果蝇则要进行多个步骤的训练。Tim Tully和Kandel都成立了自己的公司，他们都想开发治疗轻度记忆力损害和老年记忆力减退的新药，其中Kandel的名为“Memory制药”的公司进展比较迅速，该公司和罗氏控股有限公司有1.5亿美元的合同，开发管线上有6个产品，其中一个已经进入Ⅰ期临床试验。Tully的公司名为 “Helicon制药有限公司”，他们开发的是增强CREB蛋白活性的药物，小鼠所作的动物实验结果不错。
大多数开发中的记忆增强剂都可归为两类，增强机制药物（指扩大正调控神经递质活性的药物，如前述CX516）和减弱机制药物（指抑制对记忆有负调控活性的神经递质的药物）。对记忆有负调控活性的神经递质有GABA，Saegis制药公司开发的SGS 742可以抑制GABA的活性，目前已经进入Ⅱ期临床开发阶段。
MEM 1414:该化合物抑制磷酸二酯酶4的活性，后者可以降解脑中的cAMP，该化合物潜在的应用领域包括阿尔茨海默氏病、轻度认知功能损害和抑郁症。MEM 1414有助于提高海马依赖的记忆功能，有着很好的安全性和口服生物利用度，目前进行I期临床开发。
外周阿片κ受体激动剂：Asimadoline
[化学名]：Benzeneacetamide, N-[2-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-phenylethyl]- N- methyl-alpha-phenyl-, [S-(R*,R*)]-
[分子式]：C27H30N2O2
[CAS]：153205-46-0
[开发公司]：Merck KgaA公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（德国，适应症为疼痛）；临床前研究（澳大利亚，适应症为类风湿性关节炎）
[ATC分类]：抗炎及抗类风湿药物（M01）/阿片（N02A）
[给药方式]：口服
[简介]：Asimadoline [EMD 61753]是一种二芳基乙酰胺类化合物，是一种具有口服活性的外周阿片κ受体激动剂。由Merck KgaA公司作为镇痛药进行开发。在德国进行的针对炎性疼痛的II期临床试验已经获得了阳性结果。澳大利亚的新南威尔士大学正在考察该药物治疗类风湿性关节炎的潜力。临床前研究表明asimadoline有强效抗关节炎活性[1]。
[药代动力学]：5名健康志愿者单次口服14C-标记asimadoline 10mg，没有观察到心电图、生化指标和其他实验室参数的临床意义的改变。Asimadoline吸收相对迅速，tmax为4小时。尿中和粪便中排出的放射活性分别占给药剂量的40.4%和52.7%。总的放射活性在28天内有93.1%排出体外。Asimadoline的半衰期为5小时，但血浆总放射活性明显延长。这种效应主要由于药物在小肠内酶水解后代谢和重吸收的肠肝循环所致。Asimadoline的主要代谢产物为葡萄糖苷酯产物，在尿中可检测到，但在粪便中检测不到。进一步的氧化代谢产物在尿中和粪便中都检测到[2]。
[药效学]：临床前研究：asimadoline对兔输精管上的阿片κ受体有很高的亲合性，IC50为54.5nmol/L。全身使用asimadoline后，在肺、肝、肾上腺和肾脏都可检测到药物，但药物对中枢神经系统的穿透性差。Asimadoline表现了弱的中枢活性。Asimadoline以剂量依赖的方式拮抗甲醛诱导的小鼠nociception，ID50s值为1.9 mg/kg(皮下注射)和10.4mg/kg(口服)。角叉菜胶诱导痛觉过敏后，asimadoline也以剂量依赖的方式抑制nociceptive效应，ID50s值为0.08mg/kg(皮下注射)和6.9 mg/kg（口服）。Asimadoline的antinociceptive效应可以被纳络酮拮抗。Asimadoline 的阿片效应为外周性，可以完全被κ受体拮抗剂所抑制。
大鼠腹腔内注射(0.5-40 mg/kg/day)可以抑制佐剂诱导的关节炎。当剂量达到10mg/kg/day时会出现平台效应，40mg/kg/day的效果不如低剂量的效果。 5.0和10mg/kg/day剂量时可以将关节炎的发生率降低75%以上， ED50值为1.3 mg/kg/day [1]。新上市的酒精成瘾治疗药物：acamprosate
2005年1月，Forest 药厂在美国上市了Campral（acamprosate），这是美国近10年获得批准的第一个用于治疗酗酒的新药。而事实上Campral从1989年起就在欧洲各国开始上市。Campral (acamprosate)在结构上与l-谷氨酰胺相关，后者是一种兴奋性神经递质。acamprosate在体外可以和GABA A型和GABA B型受体结合，因此研究人员起初认为acamprosate是通过GABA受体通路而起作用。但acamprosate并不产生其他以GABA受体为靶点的药物的效应，例如抗焦虑、催眠或肌肉松弛作用。因此acamprosate可能是通过其他通路而起作用。Acamprosate的作用可能与其降低内源性兴奋性神经递质谷氨酰胺的效应有关。长期酗酒可以干扰这个神经递质通路，在停止饮酒后几个月，干扰作用仍在持续。而acamprosate可以使谷氨酰胺系统恢复到正常状态。不管机制如何，acamprosate确实可以降低饮酒产生的快感。
目前在美国还有多个酒精成瘾治疗药物处于临床开发阶段。例如Alkermes公司开发的每月使用一次的naltrexone（纳曲酮）有望在6月前向FDA提交新药上市申请，该产品的商品名将为Vivitrex。Ortho-McNeil公司以商品名Topamax上市了抗癫痫药topiramate（托吡酯），现在该药正在10余个临床中心进行试验，以考察该药对酗酒的治疗效果。百时美施贵宝公司正在进行aripiprazole（阿立哌唑）治疗酒精成瘾的“proof-of-concept”试验，该药的第一适应症是精神分裂症。大冢美国公司也在进行aripiprazole治疗酒精成瘾的临床试验。此外还有试验证实肌肉松弛剂baclofen（巴氯芬）可以降低患者对酒精的渴望。其他在研中的酒精成瘾治疗药物还有gabapentin（加巴喷丁）和memantine（美金刚），这两种药物目前分别作为抗痉挛药和阿尔茨海默氏症治疗药物使用。美国目前有9家公司正在进行酒精成瘾治疗药物的临床试验，而在10年前这个数字为零。
神经科学研究进展促进了酒精成瘾治疗药物的开发。其中有两方面的进展作用最大：第一是人类对酒精反应差异的遗传学基础；第二是严重的酒精依赖实际上改变了大脑对酒精的反应方式。人体对酒精的急性反应以及伴随慢性成瘾所出现的神经适应机制都会有多种因子参与，这些因子都是开发酒精成瘾治疗药物的靶点。主要的靶点包括神经递质γ-氨基丁酸，酒精可以增强该神经递质的活性；谷氨酰胺，酒精可以通过与NMDA受体相互作用而降低谷氨酰胺的活性。其他的靶点包括5-羟色胺，以及参与情绪，奖赏机制的神经通路。
市场前景不确定
但制药公司对酒精成瘾治疗药物的市场前景并不确定。2004年6月NIAAA发布的数字表明美国成年人酗酒的人数呈上升趋势，2002年的数量是1760万人，占总人口的8.46%；而10年前是1380万人，占总人口的7.41%。18-29岁年龄段的酗酒人数最多。但达到酒精依赖定义标准的酗酒人数却在下降，目前大约有790万人，而这部分人才是需要药物治疗的最主要人群。其中只有大约230万人会主动寻求治疗，而其中寻求药物治疗的人数更少。FDA是2004年7月批准的Campral，之前已经有10年没有专门治疗酒精成瘾的药物获得批准。纳曲酮的作用比较强以致于喝酒的人都无法体会到酒精引起的快感，但纳曲酮的使用率并不高，专家估计只有13%的医生在治疗酒精成瘾时会开纳曲酮处方。在纳曲酮被批准之前只有Antabuse可用于酒精成瘾治疗。
Forest 药厂的高管警告投资人不要对Campral的前景过于乐观，这个产品要成为重磅炸弹级药物似乎不可能。该药物原由Merck KGaA的子公司Lipha制药公司开发，在欧洲已经上市15年了。之所以能在美国获得批准，原因之一是大制药公司对酒精成瘾治疗药物不重视而造成该类治疗药物长期匮乏。目前已经上市或在研的酒精成瘾治疗药物市场规模难以扩大的另一个原因是各个药物的治疗范围都比较单一，因此分散了本就不多的适应症人群。例如Campral仅用于已经停止酗酒的患者；Vivitrex的目标并不是让患者停止酗酒，而是减少患者严重酗酒的天数；Antabuse的作用是让患者酗酒时产生恶心感，看上去是一种心理治疗。
中枢神经系统保护剂：YM 900
[化学名]：6-(1-Imidazolyl)-7-nitroquinoxaline-2,3-(1H,4H)-dione
[分子式]：C11H7N5O4
[CAS]：143151-35-3
[开发公司]：阿斯利康公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（日本，适应症为中风）；Ⅰ期临床（日本，适应症为癫痫）
[ATC分类]：其他类抗癫痫药（N03A-X）/抗帕金森氏病药（N04）/拟副交感神经类药（N07A）
[给药途径]：注射
[简介]：YM 900是一种选择性和强效AMPA-型谷氨酸受体拮抗剂，由日本山之内公司开发，目前处于治疗中风的II期临床开发阶段。除中风外，其他适应症包括癫痫和帕金森氏病，分别处于I期和临床前开发阶段。在一系列6-取代喹喔啉-2，3-二酮类化合物中，6-N-imidazolyl取代化合物YM 900作为AMPA拮抗剂是最有前景的一个化合物，并常常作为参考标准化合物。体外实验显示该化合物具有很好的神经保护效果，人体试验也有很好的耐受性。YM 900的类似物，比如YM 872是为了提高化合物的水溶性而合成的新的类似化合物，目前YM 872也进入了临床试验阶段。
[药代动力学]：男性健康志愿者单次给药YM 900 0.75-36mg，或重复给药24mg，2次/天，3小时静脉输液。血药浓度在3小时静脉输液结束时接近稳态，并以二相方式迅速降低。单次给药后，C3h和AUC0-∞以接近剂量依赖的方式提高。清除半衰期 (36.7-50.4 min)、CL (559-716ml/min)和Vdss (20.1-29.7L)基本维持恒定，而和给药剂量和个体无关。重复给药后的C3h值相似，表明没有发生药物的蓄积。在输液完成后1小时，超过90%的给药剂量以原型方式迅速从尿中排出，在清除方面无剂量依赖关系或个体差异[1]。
[不良反应]：在上述试验中，YM 900的耐受性良好。药物没有影响胰岛素分泌，体征、症状、视力和常规实验室检查都没有显著的异常[1]。
[药效学]：YM 900以剂量依赖的方式抑制声音诱导的小鼠癫痫发作，ED50值为2.54 mg/kg ，腹腔注射[2]。YM 900以剂量依赖的方式延长暴露于97% 氮气和3%氧气环境下的小鼠的存活期，产生最小效应的静脉给药剂量为10 mg/kg[2]。在颈动脉阻塞的大脑缺血沙鼠上进行的实验显示，YM 900 (15或30mg/kg，腹腔注射) 可以显著预防CA1区的迟发性神经元死亡，血管再通后6小时给药YM 900，这种效应可以维持[3]。在大脑中动脉阻塞局部脑缺血大鼠上进行的实验表明，即刻给药YM 900 (2.5-20mg/kg/h，4小时静脉输液) 可以显著降低皮层梗塞区的面积。在YM 900 (20 mg/kg/h)的给药延迟不超过2个小时情况下，这种保护效果仍然可以观察到[4]。
三、抗生素
1、喹诺酮类抗生素：西他沙星
[化学名]：7-(7S)-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-l]-8-chloro-6- fluoro-1-[(1R,2S)-2- fluoro-1-cyclopropyl]-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid sesquihydrate
[分子式]：C19H18ClF2N3O3
[CAS号]：127254-12-0
[开发公司]：日本第一制药公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床（日本和美国，适应症为细菌感染）。
[ATC分类]：氟喹诺酮类抗生素（J01M-A）
[给药方式]：口服及注射
[简介]：西他沙星（Sitafloxacin，DU 6859A）是一种新型口服N1-fluorocyclopropyl类喹诺酮抗生素，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、假单胞菌和Bacteroides sp有很强的抗菌活性。该化合物含有顺式(1R,2S)-2-fluorocyclopropylamine基团，该基团对于西他沙星不良反应的降低和更好的药代动力学特性是必需的。口服和注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行III期临床试验，用于治疗细菌感染。注射剂型在美国和欧洲进行II期临床试验。片剂在美国进行III期临床试验，在欧洲进行II期临床试验。尽管该化合物本身并没有抗真菌活性，但可以增强现有抗真菌药物的活性，因此在治疗真菌感染方面也有潜力。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。临床试验表明西他沙星可以用于尿路感染、呼吸道感染和皮肤软组织感染的治疗，但目前尚无比较研究数据。
[药代动力学]:健康志愿者单次口服西他沙星25-200mg，Cmax值以剂量依赖的方式提高，范围为0.29-1.86μg/ml，AUC值的范围为1.52-12.03μg/ml×h。在禁食情况下，t1/2β为4.40-5.02h；VdSS为1.46-1.96L/kg；tmax为1.0-1.3h；CL为285-328 ml/min。48小时尿回收率为给药剂量的69-74%，粪便排出只占3%。给药剂量为100mg情况下，血清蛋白结合率大约为50%。多次给药并不会明显影响药代动力学，表明西他沙星不易出现蓄积现象[1]。西他沙星主要代谢产物是葡萄糖苷酯衍生物，约占大鼠血清药量的30-38%，尿中药量的5-12%[2]。
[不良反应]:动物毒理：小鼠在给药西他沙星后没有出现抽搐或致死效应。而小鼠在给药环丙沙星或氧氟沙星后都出现了痉挛性死亡。和环丙沙星或氧氟沙星不同，西他沙星在和biphenylacetic acid (BPAA)联合使用时，没有出现任何中枢神经系统反应。BPAA 是芬布芬的活性代谢产物。西他沙星2000mg/kg，二甲基亚砜7.5ml/kg和 BPAA 600mg/kg联合给药可以引起小鼠高血压反应，但无痉挛或致死效应[3]。接受西他沙星300mg/day给药的志愿者出现了6例轻度腹泻，而100mg/day剂量的患者没有出现上述反应[4]。245名呼吸道感染患者服用西他沙星50-200mg/day，时间为3-15天，总的不良反应的发生率是11.8%(29/245)。患者报告了如下不良反应：胃肠道不适 (n=23)、中枢和外周神经系统反应(6)、高血压症状(4)和药物有关的实验室异常(44/221)[5]。另一项154名妇科感染患者参加的临床试验显示，患者服用西他沙星100-200mg/day可出现如下不良反应：腹泻、稀便、头痛、阴道瘙痒/白带，总的发生率为5.6%(8/144)[6]。151名患者服用西他沙星50或100mg，不良反应的发生率为14.4% (23/160)，其中胃肠道不良反应占70%，16.9% (25/148)的患者出现实验室异常，包括CPK、ALT和AST的轻度提高[7]。
[抗菌活性]：在一项研究中，对于超过5000种临床分离菌株中的大多数革兰氏阴
性菌，西他沙星的活性要强于环丙沙星和氧氟沙星[8]。西他沙星对肺炎链球菌、S. pyogenes、甲氧西林或喹诺酮敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、假单胞菌、Xanthomonas maltophilia、流感嗜血杆菌、Neisseria gonorrhoeae和Bacteroides fragilis菌的活性要强于司帕沙星（sparfloxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）和氧氟沙星(MIC90：0.006-3.13μg/ml)。西他沙星是其中对肠内杆菌科活性最强的化合物。西他沙星对莫拉卡他菌（MIC90=0.025μg/ml）和醋酸钙不动杆菌（Acinetobacter calcoaceticus，MIC90=0.39μg/ml）的活性和司帕沙星相当。环丙沙星和妥舒沙星（tosufloxacin）对产酸克雷伯氏菌（K.oxytoca）的活性和西他沙星相当，环丙沙星对奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)的活性和西他沙星相当。对于其他检测的菌株，西他沙星的活性都要强于上述抗生素（包括洛美沙星）[9]。在另一项实验中，西他沙星对革兰氏阳性菌的活性是环丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒沙星和司帕沙星的4-8倍。西他沙星可以抑制90%的分离菌株，包括甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和凝血酶阴性的链球菌，MIC90<=0.25mg/L[10]。西他沙星对N. gonorrhoeae的临床分离株，特别是携带有突变DNA解旋酶的喹诺酮耐药性菌株的活性要显著强于环丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星[11]。软琼脂稀释法显示西他沙星体外对厌氧菌的活性较高，MIC90分别为：Bacteroides fragilis (1mg/L)、Clostridium difficile (0.12)、C. perfringens (0.06)、Peptostreptococci (0.12) 和Prevotella sp. (0.25)。西他沙星对检测的所有厌氧菌的活性最强，其后依次是克林沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星[12]。
[临床试验]：呼吸道感染：在一项多中心、非盲试验中，245名呼吸道感染病人口服西他沙星50-200mg/day，每日1-3次治疗3-15天，总的临床成功率为87.9% (197/224)。肺炎、慢性支气管炎和支气管扩张的临床成功率分别为95.4%(62/65)、96.8%(61/63)和68.4%(26/38)。细菌学清除率为90%(90/100)。最常用的给药剂量为50或100mg，每日2次[4]。一项多中心临床试验评价了西他沙星治疗轻到中度肺炎、慢性下呼吸道感染和急性上呼吸道感染的疗效。总的临床成功率为87.9%(197/224)。上述3种适应症的临床有效率分别为95.4%、83.2%和91.7%。细菌学清除率为90%(90/100)。肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和假单胞杆菌的清除率分别为100%、88.9%、100%和41.7%。西他沙星的给药方案为50或100mg，每日2次，给药3-15天[4]。尿路感染：201名尿路感染患者口服西他沙星50-200mg/day，每日1-3次，服药3-14天，西他沙星显示了极佳的临床效果，临床有效率分别为复合尿路感染(93%)、淋球菌性尿道炎(100%)、非淋菌性衣原体性尿道炎(100%)、急性前列腺炎(100%)、慢性前列腺炎(80%)和附睾炎(100%)。复合尿路感染、淋菌性尿道炎和衣原体性尿道炎的细菌学清除率分别为96%、100%和100%[13]。皮肤和软组织感染：194名皮肤软组织感染患者口服西他沙星50-200mg/day，每日1-3次治疗3-14天，总的临床有效率为70.9% (112/158)，细菌学清除率为80%(88/110)。最常见的病原体为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝血酶阴性葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌[14]。
2、碳青霉烯类抗生素：lenapenem
[化学名]：(1R,5S,6S)-6-[1(R)-Hydroxyethyl]-2-[2(S)-[1(R)- hydroxy-3-(methylamino)propyl]pyrrolidin-4(S)-ylthio]-1-methyl-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid monohydrochloride monohydrate
[分子式]：C18H29N3O5S.ClH
[CAS号]：149951-16-6
[作用机制]：碳青霉烯类抗生素
[开发公司]：默克公司
[开发阶段]：II期临床（日本，适应症为细菌感染）
[ATC分类]：碳青霉烯类抗生素（J01D-H）
[给药方式]：注射
[清除途径]：肾脏
[简介]：Lenapenem [L 739428，BO 2727]是一种注射给药的1-β-甲基碳青霉烯类抗生素，其结构特征是在吡咯环的2位上有3-甲氨基-1-羟丙基侧链。该化合物比亚胺培南/西司他汀的抗菌谱更广，活性更强，半衰期也更长。Lenapenem不被dehydropeptidase-I代谢，因此和亚胺培南相比，致癫痫的副作用减轻。该化合物由默克公司开发，已经进入治疗细菌感染的II期临床开发阶段。
[药代动力学]：健康志愿者在给药lenapenem后，Cmax和AUC 0-∞为剂量依赖性。在单次给药500mg后，药代动力学参数如下：Cmax为38.8mg/L，t1/2为1.5h，清除率常数为 0.897 L/h，Vdss为14.41L，AUC 0-∞为66.31mg×h×L-1，平均停留时间为2.05h， 尿回收率0-∞为给药剂量的71%，CL为7.66 L/h，CLR为5.44 L/h。lenapenem 500mg，每日2次，给药4.5，第一次和第九次给药后的药代动力学参数没有显著的不同，表明药物未在血浆或尿中蓄积[1]。
[不良反应]：30名健康志愿者参加的临床试验中，1名志愿者在给药1000mg剂量8小时后出现了中等程度的发热（该患者在治疗前已主述感冒症状）。其他患者临床及实验室检查均未出现显著异常。志愿者未出现腹泻[1]。
[抗菌活性]：Lenapenem对亚胺培南耐药性铜绿假单孢菌(Pseudomonas aeruginosa)分离株的活性是美罗培南和亚胺培南的2-4倍（MIC90为4μg/ml）。Lenapenem对大多数革兰氏阳性spp.菌的活性都要强于美罗培南，包括粪肠球菌(MIC90为2μg/ml)，金黄色葡萄球菌 (MIC90为0.06μg/ml)和单核细胞增生李斯特杆菌（Listeria monocytogenes，MIC90为0.06μg/ml）。美罗培南对革兰氏阴性菌的活性要略强于lenapenem。两种化合物的MIC值都在可达到的血浆浓度范围内，除了多药耐药性Acinetobacter calcoaceticus。总得来说，对于所检测的厌氧菌美罗培南和lenapenem的MIC90值要≤2μg/ml[2]。Lenapenem针对其他菌株的MIC90值(μg/ml)分别为：Enterobacteriaceae（0.05-1.56）、 流感嗜血杆菌（0.78）、莫氏卡他均（0.025）、P. aeruginosa（1.56）、A. calcoaceticus （0.39）、Bacteroides fragilis（0.78）、S. aureus（0.39，甲氧西林敏感）、S. aureus（25，甲氧西林耐药）、S. epidermidis（0.78）、Streptococcus pyogenes和S. pneumoniae（0.025-0.5）、Enterococcus faecalis（3.13）。Lenapenem在6.25μg/ml浓度下可以抑制90%亚胺培南和美罗培南耐药性P. aeruginosa菌株[3]。Lenapenem对甲氧西林敏感的staphylococci 和streptococci菌的活性和亚胺培南相当(MIC90≤0.5μg/ml)。对于甲氧西林耐药性staphylococci 菌，lenapenem的活性要强于比阿培南、亚胺培南和美罗培南，MIC90s为4-8μg/ml。Lenapenem对肠道细菌、流感嗜血杆菌和莫氏卡他菌也有很强的活性(MIC 90为0.006-2μg/ml)。对亚胺培南敏感和耐药性铜绿假单胞菌株也有很好的活性 (MIC90分别为2和8μg/ml)[4]。Lenapenem对青霉素酶、cefalosporinases和oxyiminocefalosporinases稳定，但对metallo-beta-lactamases不稳定[5]。Lenapenem优先与大肠杆菌的PBP-2蛋白（青霉素结合蛋白-2）结合。Lenapenem对MRSA的PBP-2'蛋白的结合动力学要优于亚胺培南，表明lenapenem对MRSA的活性更强[6]。
[药效学]：临床前研究：lenapenem对由S. aureus、P. aeruginosa和Enterobacteriaceae均引起的小鼠全身感染有很好的治疗效果。Lenapenem和亚胺培南/西司他汀在降低甲氧西林敏感性S. aureus菌大腿感染动物模型中活细菌细胞计数方面要强于美罗美南。Lenapenem对大鼠P. aeruginosa引起的呼吸道感染也有很好的疗效[7]。Lenapenem对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯肺炎球菌和铜绿假单胞菌引起的小鼠感染的治疗效果要优于比阿培南、美罗培南、亚胺培南/西司他汀和头孢匹罗，或至少相当[4]。Lenapenem对由亚胺培南耐药性P.aeruginosa菌引起的小鼠全身感染模型有很好的疗效，ED50值为2.09-3.33mg/kg，相应比阿培南、美罗培南+西司他汀、亚胺培南+西司他汀、头孢他定的ED50值分别为3.0-8.5 mg/kg、6.06-17.4 mg/kg、7.62-12 mg/kg、7.15-26.6mg/kg[8]。
[临床试验]：在日本进行的临床试验发现，21名尿路感染的病人经lenapenem静脉注射治疗（500或1000mg/day，每日2次）5-7天，临床有效率为76.2%，细菌清除率为90.3%[9]。
3、氟喹诺酮类抗生素：CI 990
[化学名]：1, 8-Naphthyridine-3-carboxylic acid, 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1- cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-, (S)-
[分子式]：C16H17FN4O3
[CAS]: 127967-03-7
[开发公司]：辉瑞公司
[开发阶段]：II 期临床试验（美国，适应症为细菌感染）
[ATC分类]：氟喹诺酮类抗生素（J01M-A）
[给药途径]：口服
[简介]： CI 990是一种新合成的口服氟喹诺酮类药物，由辉瑞公司在美国开发。该化合物是PD 131628的前药，和其他氟喹诺酮类药物，如氧氟沙星和环丙沙星相比，抗革兰氏阳性菌谱更为广泛。该化合物在美国曾进行II 期临床试验，但最近该药物的开发状态没有被报道。
[药代动力学]：24名健康志愿者参加的多次给药安慰剂对照试验考察了CI 990的药代动力学，CI 990 100mg /bid, 300mg/bid和500mg/od的药代动力学参数如下：平均稳态达峰时间：1.2-2.3h；血药浓度峰值分别为0.6、1.4和2μg/ml，半衰期为9.6-10.5h。PD 131628的稳态Cmax和AUC值和CI 990的给药剂量成正比。大约53-61%的口服CI 990剂量在24小时内以PD 131628的形式从尿中排出[1]。
[抗菌活性]：和环丙沙星相比，PD 131628对革兰氏阳性菌的活性更强，阴性菌的活性类似。PD 131628对革兰氏阴性厌氧菌的活性较弱。对oxacillin-耐药性金葡菌和oxacillin-耐药性凝固酶阴性葡萄球菌的MIC90值分别为16和8μg/ml。和环丙沙星和氧氟沙星相比，PD 131628对甲氧西林耐药和敏感的葡萄球菌(MIC90值为0.06-4μg/ml)、链球菌(0.25-0.5μg/ml)和革兰氏阴性菌(<=0.008-2μg/ml)的活性更强[2]。PD 131628对革兰氏阳性厌氧球菌、Clostridium perfringens、C. difficile、Bacteroides fragilis（除Bacteroides spp.之外）和Fusobacterium spp.的活性都要强于环丙沙星(MIC90值为0.125-4 vs 0.5-16mg/L)。但亚胺培南对上述菌的活性更强，MIC90值为0.032-0.125mg/L，但对Clostridium spp.的活性较弱，MIC90值为8mg/L[3]。PD 131628(MIC90值为0.25-1 mg/L)和clinafloxacin (0.25-0.5) 对不同氨基糖甙类抗生素敏感的铜绿假单胞菌、其他假单胞菌和黄单胞菌（Xanthomonas maltophilia）的活性要强于环丙沙星(0.5-8)、氧氟沙星(4-8)、头孢他定(8-256)、头孢匹罗(16-256)、亚胺培南(2->512)、哌拉西林(32-512)、庆大霉素(2->256)、托普霉素(2->256)和阿米卡星(8->256)[4]。CI 990对常规金葡菌(0.125mg/L)、S. saprophyticus (0.125 mg/L)、凝血酶阴性葡萄球菌(4mg/L)、链球菌(0.5-1mg/L)、荧光假单胞菌及黄单胞菌(2 mg/L)的MIC90值要低于环丙沙星；对革兰氏阳性菌的MIC90值要高于环丙沙星，MBC90值是MIC90值的2倍[5][6]。考察CI 990对1021个临床分离菌株的活性，对肠道菌的MIC90值为0.5-2.0mg/L，铜绿假单胞菌、Acinetobacter spp.和Brucella melitensis为2.0mg/L，甲氧西林耐药和敏感金葡菌、凝血酶阴性金葡菌为1.0mg/L、肠球菌为2.0mg/L[7]。PD 131628对于麻风分枝杆菌的代谢活性的抑制作用(MIC90为3 mg/L)要弱于克林沙星和司帕沙星。PD 131628 1.5 mg/L利福平0.2 mg/L或利福布汀0.1mg/L 联合使用具有加合作用[8]。PD 131628对吞噬细胞内的S. aureus菌的沙菌作用要显著弱于克林沙星，对吞噬细胞内的大肠杆菌的沙菌作用要略微弱于克林沙星[9]。对肠球菌分离株的MIC90s (microg/ml)，CI 990为0.5、PD 138312为0.25、克林沙星为0.125。 CI 990对克林沙星耐药的E. faecalis菌没有活性[10]。
[药效学]：对于致死性喹诺酮敏感粪肠球菌引起的小鼠感染，CI 990口服给药的PD50值为7.2-39 mg/kg ，皮下注射的PD50值为1.9-8.2mg/kg 。总得来说，CI 990的活性与PD 138312类似，但弱于克林沙星。所有检测的喹诺酮类药物口服给药，其对环丙沙星耐药粪肠球菌感染的PD50值都大于200mg/kg，CI 990皮下注射给药的PD50值也大于200mg/kg [10]。
4、新批准的新型抗生素：Tigecycline
[简介]：Tigecycline(商品名为Tygacil；惠氏公司生产)2005年6月获得FDA批准，用于治疗细菌感染。这是一种称为glycylcyclines的新型抗生素第一个获得批准的产品。该类抗生素用于克服早期四环素类抗生素的耐药性。除了Tigecycline，在过去的40年里，只有两个新型抗生素上市，分别是辉瑞公司的linezolid (Zyvox)和Cubist公司的daptomycin(Cubicin)。
四环素类抗生素在50年前就发现了，但随着广泛使用，其耐药性越来越显著，不得不退居二线或三线。20世纪90年代，研究发现在二甲胺四环素的9位引入取代基不仅可以使化合物能保持早期四环素类药物的典型活性，而且对于含有四环素耐药基因的菌株也有活性。二甲胺四环素的9-t-butyl-glycylamido衍生物—GAR-936,也就是后来的tigecycline成为这一新型抗生素的第一个临床产品。
[药物特性]：与四环素药物类似，tigecycline也是通过与30S核糖体亚基结合来抑制细菌的蛋白质合成。该化合物可以阻断氨酰tRNA进入核糖体的A位点，使氨基酸残基无法掺入到延长的肽链中。四环素两个主要的耐药机制是核糖体保护和活性药物的外流。而Tigecycline都不受这两种耐药机制的影响。体内体外实验都证实该化合物具有广谱抗菌作用，和其他抗生素不存在交叉耐药问题。
[临床数据]：两项随机、双盲、积极对照试验考察了tigecycline治疗复杂皮肤软组织感染的效果。参加者超过800人。Tigecycline(100mg静脉注射，之后每12小时给药50mg)，对照的药物为万古霉素(每12小时1g静脉注射)/aztreonam(每12小时2g静脉注射)，治疗时间为5–14天。接受tigecycline治疗患者的临床治愈率为86.5%(临床可评价病人)和79.7%(临床修正的意向治疗病人,cmITT),而万古霉素组分别为88.6%(CE)和81.9%。
两项随机、双盲、积极对照试验考察了Tigecycline对复杂腹腔内感染的效果，参加者超过1000人。Tigecycline (100mg静脉注射，之后每12小时给药50mg)，对照药物为亚胺培南/西司他汀（每6小时500mg静脉注射），治疗5–14天。Tigecycline的临床治愈率为86.1%(微生物学可评价病人)和80.2%(微生物学修正后的意向治疗病人),亚胺培南组为86.2%(ME)和81.5%(m-mITT)。
适应症
[适应症]：Tigecycline被批准用于治疗敏感菌引起的18岁及以上人群的如下感染：复杂的皮肤及软组织感染，病原体为大肠杆菌、粪肠球菌（仅为万古霉素敏感分离株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林-敏感或耐药分离株）、Streptococcus agalactiae、Streptococcus anginosus grp、Streptococcus pyogenes 和Bacteroides fragilis；复杂的腹腔内感染，病原体为Citrobacter freundii、Enterobacter cloacae、大肠杆菌、Klebsiella oxytoca、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅为万古霉素敏感分离株）、金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感分离株）、S. anginosus grp、B. fragilis、B. thetaiotaomicron、B. uniformis、B. vulgatus、Clostridium perfringens和Peptostreptococcus micros。
[竞争优势]：在发达国家，住院病人中有5-10%会发生医院获得性感染，其中又有10%为血源性感染。血源性感染中最主要的病原菌是凝血酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌，这3种菌引起的死亡率分别为21%、25%和34%。血源性感染分离株中，75%的凝血酶阴性葡萄球菌和41%金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药，60%的E.faecium肠球菌对万古霉素耐药。患有血源性感染的重症监护病房的患者在前24小时未经过敏感抗生素治疗，其死亡率为62%，而经过敏感抗生素治疗的死亡率为32%。因此，对有效治疗医院获得性感染的药物的需求相当迫切。而医院外感染中虽然肺炎秋菌仅是10-20%肺炎的病因，但却是50%肺炎相关的死亡的病因。在美国对侵袭性肺炎球菌的研究发现，34%的分离株对青霉素耐药，28-29%的分离株多所有大环内酯类耐药，7%对头孢曲松耐药，25对氟喹诺酮类耐药。因此对于严重的医院外感染对新抗生素也有一定需求。而Tigecycline在体外对医院及社区获得性甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性或敏感性肠球菌（E.faecium和E.faecalis）以及青霉素敏感或耐药性肺炎球菌都有很高的活性。
对于某些类型的感染，Tigecycline的临床疗效可能并不占优，但其良好的安全性使得市场潜力仍很乐观。就甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的皮肤和软组织感染而言，tigecycline的临床疗效和万古霉素/aztreonam相当而并不占优势。所以 tigecycline的优势在于其相对良好的安全性（尚无器官衰竭病例报告）。但tigecycline比万古霉素/aztreonam引起恶心和呕吐的机会更多（35%和20%），vancomycin/aztreonam为8%和4%。对于万古霉素耐药性肠球菌，tigecycline会由于安全性好而占一定优势。对于侵袭性肺部感染，目前还没有tigecycline和其他抗生素的比较研究数据。
Tigecycline治疗复杂的腹腔内感染的优势其实并不明显，在比较试验中，其效果和亚胺培南类似。亚胺培南和哌拉西林/他巴唑治疗这一适应症的效果很好，而且这两种抗生素对奇异变形菌和铜绿假单胞菌（腹腔感染的一种不常见的病原菌）也有活性，而tigecycline的抗菌谱中没有提到这两种抗生素。但tigecycline可作为那些对内酰胺类抗生素过敏患者的选择用药。
[市场分析]：2004年，主要药品市场（美国、欧洲5国和日本）的静脉注射用抗生素的市场销售额为70亿美元（占全部抗生素产品总销售额的34%）。和2003年相比，静脉注射用抗生素的销售额增长不到5%。尽管如此，和抗生素产品总体相比，静脉注射用抗生素的表现还算不错，因为抗生素总体的销售额和2003年相比下降了4.5%。美国是静脉用抗生素最大的市场，占总市场的40%还多，2004年的销售额为30亿美元。欧洲和日本的销售额分别为24亿美元（占总市场的33%）和17亿美元（占总市场的23%）。
就类别而言，头孢类抗生素份额最大，其销售额达到26亿美元，占到了静脉用抗生素总市场的40%。但头孢类抗生素市场规模正在逐渐下滑。2004年的市场规模较2003年减低了4%。90%的品种正在从平台期向衰退期过度。第2大类是广谱青霉素类，占静脉用抗生素总市场的16%，其后依次是培南类抗生素（13%）、氟喹诺酮类（10%）和糖肽类（8%）。
Tigecycline的抗耐药性是该产品在未来获得市场成功的关键因子，一旦再获得一项适应症的批准，比如社区或医院获得性肺炎，分析家乐观地估计Tigecycline的年销售额可达到6-7亿元。Tigecycline如下优势是市场成功的因素：抗耐药性、对肝和肾功能无影响、相对方便的给药方式（每日给药2次）、肾功能损害病人无需调整等。
5、新一代安莎霉素类抗生素：Rifalazil
[简介]：Rifalazil是新一代的安莎霉素类（ansamycins）抗生素，含有一个独特的四环结构。 Rifalazil最初被开发为利福平的替代药物作为结核病多药联合治疗方案的药物之一。由于具有优越的抗微生物活性以及较高的细胞内水平，该化合物对细胞内病原菌引起的感染，如沙眼衣原体（Chlamydia Trachomatis）引起的感染有很好的应用潜力。沙眼衣原体引起的感染包括非淋菌性尿道炎和子宫颈炎。Rifalazil 对相关微生物感染，如肺炎衣原体感染也有治疗潜力。肺炎衣原体引起的慢性炎症状态被认为参与了动脉粥样硬化的发病过程。Rifalazil对幽门螺旋杆菌引起的消化性溃疡、抗生素相关的结肠炎（院内感染的一种，由难治梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）毒素引起）也有治疗价值。
临床前研究表明rifalazil体外抑制结核分枝杆菌的活性是利福平的64倍。对结核分枝杆菌多个分离株的活性是利福布丁（rifabutin）的4-8倍。而且体外研究表明一些对利福平产生耐药性的结核分枝杆菌的菌株对rifalazil没有产生交叉耐药性。
与利福平类似，rifalazil的代谢并不依赖肝细胞色素P450系统。此外，动物研究表明rifalazil不是肝细胞色素P450酶的诱导剂，这一点与利福平和利福布丁不同。因此，rifalazil和其他药物，特别是HIV蛋白酶抑制剂发生药物相互作用的机会要比其他利福霉素的机会少。Rifalazil的另一优势是其半衰期长，因此服药频率可以降低。
健康志愿者在服用25-50mg剂量的rifalazil会出现一些剂量相关性不良反应。最常出现的不良反应是流感样症状，例如寒战、发热和肌痛。此外，一些病人还会出现暂时的、剂量依赖性的白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低以及血小板计数降低。6名健康志愿者接受rifalazil（25mg，1次/周，给药4周）给药后，药物的平均终末半衰期为61小时，最大血药浓度为44ng/ml。
[最新开发动态]：Rifalazil由ActivBiotics公司开发，该公司是一家致力于生物制药的私营企业。该公司10月31日宣布了应用rifalazil治疗急性非淋菌性尿道炎的Ⅱ期临床试验结果。试验达到了所有首要终点。结果在10月31日华盛顿召开的ICAAC 会议上公布。
这是一项随机、双盲、多中心临床试验。170名男性急性非淋菌性尿道炎，均应用细菌培养和转录介导扩增实验进行了沙眼衣原体检测。病人随机分组接受rifalazil 2.5、12.5或25mg，或阿奇霉素1g的给药。首要临床终点包括临床治愈（疾病症状和体征消失）、微生物学治愈（沙眼衣原体被根除）、安全性（不良反应以及临床实验室检查的改变）、以及一个复合终点-联合治愈（临床和微生物学均治愈）。每个终点都在治疗两周后和5周后进行检测。
rifalazil 2.5、12.5和25mg组的临床治愈率分别为39%、59%和86%，组间有统计学显著差异。阿奇霉素组的临床治愈率为77%。不同剂量组之间的差异在治疗5周后仍然维持。rifalazil 2.5、12.5和25mg组的微生物学治愈率分别为0%、73%和 85%，不同剂量组间的差异显著。阿奇霉素组的微生物学治愈率为83%。rifalazil 2.5、 12.5和25mg组的联合治愈率分别为0、45%和85%，组间差异显著。阿奇霉素组的联合治愈率为58%。
Rifalazil的耐受性良好，两种药的不良反应发生率类似。综合rifalazil各剂量组的不良反应发生率为23%，阿奇霉素组不良反应发生率为24%。
[非淋菌性尿道炎]
非淋菌性尿道炎的主要症状是排尿中或排尿后的尿道烧灼感。男性和女性都可感染非淋菌性尿道炎，但此病在男性中更为常见。非淋菌性尿道炎最常见的病原体是沙眼衣原体，通过性传播途径感染。有近三分之一的病例病原体无法鉴别出来。这些病例感染的病原体可能为Ureaplasma urelyticum或Mycoplasma genitalium，但目前还没有特异的检测方法对这些病原体进行鉴定。所有病例都应该进行淋球菌和沙眼衣原体的检测。
6、碳青霉烯类抗生素：Sulopenem
[化学名]：4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, 6-(1- hydroxyethyl)-7-oxo-3-[(tetrahydro-3-thienyl)thio]-, S-oxide, [5R- [3(1R*, 3S*), 5alpha,6alpha(R*)]]-
[分子式]：C12H15NO5S3
[CAS]：120788-07-0
[开发公司]：辉瑞公司。
[开发阶段]：II期临床试验，适应症为细菌感染。
[ATC分类]：碳青霉烯类抗生素（J01D-H）
[简介]：Sulopenem [CP 70429]是CP 65207的S-异构体，是一种新的注射用碳青霉烯类抗生素，由辉瑞公司开发。Sulopenem对肾脏dehydropeptidase I稳定，具有广谱抗菌活性。该药物目前在日本进行II期临床试验，在美国进行I期临床试验。Sulopenem的抗菌谱与亚胺培南/西司他汀类似。对于厌氧菌的活性比头孢替安(Cefotiam)、头孢克肟（Cefixime）和头孢克洛（Cefaclor）更强。和亚胺培南/西司他汀相比，sulopenem的致癫痫性几乎可以忽略。Sulopenem对dehydropeptidase I和大多数β-内酰胺酶稳定。考虑到Sulopenem的广谱抗菌活性以及方便给药，该药物很有希望成为治疗多种细菌感染的一线药物。
[药代动力学]：给药1g外消旋药物CP 65207，sulopenem(S-异构体)和R-异构体的Cmax值分别为29μg/ml和33μg/ml；t1/2β的值分别为55 min和53min；尿回收率分别为46%和26%；单独注射sulopenem后的尿回收率为36%。当给药CP 65207的pivaloyloxymethyl 酯形式后，S-和R-异构体的Cmax值分别为1.8μg/ml 和1.6μg/ml；从前药的吸收分数分别为36%和25%；尿回收率分别为69%和37% [1]。
[抗菌活性]：Sulopenem对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性和亚胺培南与法罗培南类似，比头孢他啶活性更强。Sulopenem对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、链球菌、肠内杆菌、奈瑟氏淋病球菌和流感嗜血杆菌的MIC90值为0.025-0.78μg/ml；对粪肠球菌的MIC90值为6.25μg/ml；对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和Xanthomonas maltophilia的MIC90值为50->100μg/ml[2]。
[药效学]：小鼠在接种金黄色葡萄球菌后0.5和4小时后分别给药sulopenem和亚胺培南，两者的ED50值分别为1.0 mg/kg和0.3mg/kg。如果接种大肠杆菌，那么ED50值分别为2.2和1.4mg/kg[3]。小鼠在接种Smith金黄色葡萄球菌、III型肺炎链球菌、大肠杆菌177、肺炎克雷伯菌KC-1和乙酸钙不动杆菌AC-54后7天给药sulopenem，ED50值(mg/kg)分别为0.076、1.65、0.499、4.29和0.311；而亚胺培南/西司他汀的ED50值分别为0.011、1.39、1.47、2.15和0.124mg/kg。除了肺炎克雷伯菌以外，Sulopenem对所有检测的实验性感染的ED50值与头孢他定、氟氧头孢（Flomoxef）和美罗培南相当或更优[Ref: 800441911]。
7、碳青霉烯类抗生素：Ritipenem
[化学名]：4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, 3-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-, (acetyloxy)methyl ester, [5R- [5α, 6α(R*)]]-
[分子式]：C10H12N2O6S
[CAS]：84845-57-8
[相关CAS]：84845-57-8
[开发公司]：原法玛西亚公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床（意大利、日本和拉丁美洲，适应症为细菌感染）；Ⅰ期临床（英国，适应症为细菌感染）；临床前研究（美国和瑞士、适应症为细菌感染）。
[ATC分类]：碳青霉烯类抗生素（J01D-H）
[给药途径]：静脉注射
[简介]：Ritipenem[FCE 22101]是一种广谱注射型碳青霉烯类抗生素，原由Farmitalia Carlo Erba公司开发，后该公司并入法玛西亚公司。Ritipenem对β-内酰胺酶稳定，现在在日本、意大利和拉丁美洲处于III期临床开发阶段，在英国处于I期临床开发阶段，在美国和瑞士处于临床前开发阶段。Ritipenem对医院分离的厌氧菌、革兰氏阳性及阴性菌都有活性，这些菌株对第三代头孢菌素都产生耐药性。该化合物没有antipseudomonal活性，但对多种细菌产生的β-内酰胺酶都有抗性。 Ritipenem使医生在对付第三代头孢菌素耐药性医院感染方面又多了一个选择。
[药代动力学]：Ritipenem进入体内后广泛代谢。利用同位素标记的ritipenem所做的研究发现，ritipenem主要通过尿液排出体外。单独服用ritipenem后0-8小时，尿中原型化合物的回收率为36.9%，但是与imipenem/cilastatin同时服用，尿中原型化合物的回收率可以达到80.7%。所以同时服用cilastatin可以有效地抑制ritipenem在肾脏的代谢[1]。随着ritipenem的给药剂量从500 mg提高到2000mg，Cmax从30 mg/L提高到161mg/L；t1/2的范围为28-37min。ritipenem静脉冲击给药、静脉冲击给药+丙磺舒、肌肉冲击给药、持续静脉输液，上述4种给药方式当达到稳态时的Cmax为117、116、17和13mg/L；t1/2分别为46、37、61和22min[2]。
ritipenem 500mg（作为胃肠道手术的预防用药）的腹腔穿透率（penetration） 为88.1%，腹腔清除t1/2为36min [3]。
[不良反应]：患者静脉给药ritipenem 500mg（每8小时）或 cefotaxime 1g（每8小时），两组患者胃肠道不适的发生率分别为11/123和9/128；注射位点反应的发生率分别为15和17；ritipenem组有2例患者因为心绞痛和恶心退出试验；cefotaxime组有3例患者因为皮疹和腹泻退出试验[4]。另一项研究发现ritipenem 500mg，每日3次不良反应的发生率要高于250mg，每日3次；两种给药方式的不良反应发生率分别为22/60和14/60。注射位点反应和胃肠道不适是最常见的不良反应[5]。
[抗菌活性]：Ritipenem对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和S. pyogenes的MIC值≤0.2μg/ml；对粪肠球菌的MIC值为3.13μg/ml；对肠道菌群（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、K.oxytoca、Citrobacter freundii、Enterobacter cloacae、Morganella morganii、Providencia rettgeri、Proteus mirabilis和P.vulgari）的MIC值的范围0.78-6.25μg/ml；对Neisseria gonorrhoeae和Haemophilus influenzae菌的MIC值的范围为0.05-0.78。Ritipenem对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、 Serratia marcescens、Xanthomonas maltophilia和Pseudomonas aeruginosa无活性 (MIC90 值>= 50μg/ml)[6]。Ritipenem对43株头孢曲松耐药性菌株的活性率达到79%，但54株头孢曲松敏感性菌株中有8株对ritipenem耐药[7]。在沙特阿拉伯一个临床研究中心进行的实验发现，ritipenem 对809株临床分离的肠道内菌株的98%有活性[8]。同一中心进行的另一项研究发现ritipenem对307株分离的厌氧菌株的活性和亚胺培南类似，对Peptococcus和Peptostreptococcus、Bacteroides spp.、Fusobacterium spp.、Clostridium perfringens、C. difficile、C. ramosum和Propionibacterium acne的 MIC90≤0.5μg/ml [9]。
[临床试验]：251名复杂尿路感染的患者经过ritipenem（500mg，每8小时静脉输液）或头孢氨噻肟（cefotaxime）（1g，每8小时静脉输液）治疗7-10天后，前者有81%的病人获得细菌根除的效果，后者的百分比为86%。两个组都有60%的患者症状消失[4]。另一项临床试验发现，ritipenem（250mg，每日3次）治疗组的尿路感染患者细菌学根除率为97%，而500mg，每日3次治疗组的患者细菌学根除率为98% [5]。
8、二氢叶酸还原酶抑制剂：Iclaprim
[化学名]：5-(2-Cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-1-benzopyran-5-ylmethyl) pyrimidine-2,4-diamine
[分子式]：C19H22N4O3
[CAS号]：192314-93-5
[相关CAS号]：474793-41-4（作为甲磺酸盐）
[EN号]：253560
[分子量]：354.4078
[结构式]： [作用机制]：二氢叶酸还原酶抑制剂，新型抗生素。
[开发公司]：Arpida公司/由/罗氏制药获得授权
[开发阶段]：Ⅱ期临床试验（适应症为皮肤和软组织复合感染）
[简介]：二氢叶酸还原酶（DHFR）对细菌的生存是必需的，这是抗菌药物开发的一个重要的靶点。这种酶参与四氢叶酸的从头合成以及及其循环。该酶的氨基酸序列存在种间差异，细菌和哺乳动物DHFR氨基酸序列的同源性小于30%，而且两者的活性位点存在很大差异，因此可以设计出针对细菌DHFR具有抑制作用，而对人体自身的DHFR却没有影响的抗菌药物。二氨基嘧啶类药物，如甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP）1961年即已上市，溴莫普林(brodimoprim)于1993年在意大利上市，这些都被认为是有效的抗生素，它们不仅能作为嘧啶的替代物，而且可以通过抑制DHFR来干扰叶酸代谢。这些药物常和其他药物联合使用以增加疗效，如和磺胺类药物（蝶啶还原酶抑制剂）联合使用或制成复方制剂，复方新诺明(cotrimoxazole)就是磺胺甲恶唑和TMP的复方制剂。TMP没有急性毒性，有着很好的安全性。但由于频繁使用，其抗菌活性减弱，耐药性出现（尽管不是非常广泛）。耐药性的出现是因为细菌的DHFR基因出现了点突变，例如金黄色葡萄球菌（F98Y）和表皮葡萄球菌（F99Y）出现了Phe→Tyr突变；肺炎链球菌出现了Ile→Leu突变。研究人员正在努力寻找苯二氨基嘧啶类合成衍生物，这些化合物活性增强而又能克服现在的耐药性问题。Iclaprim是筛选出的化合物之一，该化合物具有广谱抗菌活性，对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌（VRSA）都有作用。该化合物具有快速杀菌作用，可以很好的进入组织，可以静脉注射和口服给药，已被选择进一步开发。
[抗菌活性如下表]：
金黄色葡萄球菌 MRSA 化脓性链球菌 草绿色群链球菌 肺炎链球菌 甲氧西林耐药性肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 流感嗜血杆菌（β-lactamase+）
复方新诺明 0.06-2 ≥0.06 ≤0.06-2 <250 0.01-8 ≤2 ≤0.12-0.5 0.12
依匹普林 ≤0.06-0.667 0.06 1 1 0.125 16 2
Iclaprim 0.03-0.12 0.06 ≤0.015-0.06 0.06-0.25 0.03-1 1-4 ≤0.5 0.12
甲氧苄啶 ≤0.5-2 0.31-0.5 ≤0.06 ≤0.06-16 ≤0.05-16 1.25-128 0.25-1 0.25
[药代动力学]：小鼠单次给药Iclaprim（30mg/kg，静脉注射或口服；30mg/kg，皮下注射）。静脉注射和皮下注射的半衰期分别为10和13分钟。静脉注射和口服给药15分钟后达到血药峰浓度，分别为0.5和1.7µg/ml，口服生物利用度约为30%。
[临床试验]：92名复合皮肤和软组织感染患者参加了一项随机、双盲临床试验。患者静脉输注Iclaprim 1或2 mg/kg，每日2次，治疗10天。药物的耐受性良好，不良反应并不多见，而且发生情况在各组间类似，没有观察到实验室检测指标的异常。1和2 mg/kg剂量组患者的临床治愈率分别为92.9(26/28)和93.5(19/31)。万古霉素治疗组患者的临床治愈率为92.9%(26/28)。1和2 mg/kg剂量组患者的微生物学成功率分别为57.1%(16/28)和76.7%(23/30)。万古霉素治疗组患者的微生物学成功率为50%(13/26)。治疗复合皮肤和软组织感染的Ⅱ期临床试验仍在进行。
9、新一代糖肽类抗生素：Dalbavancin
[作用机理]：糖肽类抗生素，革兰氏阳性菌感染治疗药物。
[开发公司]：Vicuron制药公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床试验（适应症为皮肤软组织感染）；Ⅱ期临床试验（适应症为导管相关血源性感染）
[简介]：Dalbavancin是新一代糖肽类抗生素，和万古霉素、雷莫拉宁属于同一类。这一类抗生素用于治疗那些最难对付的细菌感染，如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）和甲氧西林耐药性表皮葡萄球菌（MRSE）。体外实验显示，dalbavancin除了对临床常见的革兰氏阳性菌杀菌活性增强外，其半衰期更长，组织穿透性更好，这样患者给药具有更大的灵活性。至今所进行的临床前和临床研究显示dalbavancin是对MRSA和MRSE活性最强的抗生素之一。 药物没有引起显著的剂量限制性不良反应。目前，Vicuron 制药公司（之前为Versicor公司）正在开发每周给药一次的dalbavancin 注射剂。现在正在进行多个针对复合和非复合皮肤和软组织感染的III期临床试验。Dalbavancin和另一个化合物MDL-63246都是A-40926的dimethylaminopropyl amide 衍生物。两者的区别在于dalbavancin 的acylamino sugar为glucuronic acid，而MDL-63246的acylamino sugar为glucosamine。MDL-63246的开发已经中止。2001年5月，dalbavancin开始在美国进行II期临床试验。
[临床试验]：dalbavancin在治疗皮肤和软组织感染的II期临床试验中已经获得阳性结果。2002年底公布的试验结果显示，dalbavancin每周给药1次，给药2周所获得的临床和微生物学反应较多种标准治疗方案更高，包括万古霉素，作用的平均持续时间为15天。该试验募集了62名皮肤和软组织感染的住院病人，这些病人有深部皮肤感染或者需要外科手术，例如脓肿、感染性溃疡、蜂窝组织炎等。Dalbavancin给药两次后（第1天和第8天）临床成功率达到94.1%，标准治疗方案临床成功率为76.2%，Dalbavancin只给药一次（第1天给药）的临床成功率为61.5%。上述3个组的微生物学成功率分别为72.7%、64.3%和27.3%。两项针对皮肤软组织感染的关键性III期临床试验正在进行中。
[最新开发动态]：Vicuron公司在2004年5月5日公布了dalbavancin的一项Ⅱ期临床试验结果。该临床试验的适应症为导管相关的血源性感染（CR-BSI），这是最常见的医院获得性感染之一。试验显示dalbavancin较万古霉素的疗效更好。Vicuron公司希望在2004年末能向FDA提出新药申请。CR-BSI试验为随机、比较性、开放标记II期临床试验，有67名患者参加。患者随机分组接受2次dalbavancin注射治疗（每周1次）或万古霉素治疗（每天2次）。首要终点是治疗结束后21天临床和微生物学反应率。结果显示接受dalbavancin 治疗的患者总的反应率为87%（20/23），而接受万古霉素治疗的患者总的反应率为50%（14/28）。Dalbavancin的耐受性良好，两组中发生不良反应的患者比例类似。
10、氟喹诺酮类抗生素：Garenoxacin
[别名]：BMS 284756、T 3811
[化学名]：1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-7-[(1R)-2,3-dihydro-1-methyl-1H-
isoindol-5-yl ]-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monomethanesulfonate
[CAS]：223652-82-2
[开发公司]：百时美施贵宝公司/Toyama 公司。
[开发阶段]：III期临床试验，适应症为细菌感染。
[给药方式]：注射与口服
[专利信息]：专利：Toyama. Product: EP 882725 A1 1998, priority JP 47936 1996, designating 18 states. Equivalents identified in 11 countries.
[简要介绍]：百时美施贵宝公司正在开发氟喹诺酮类抗生素garenoxacin (BMS 284756)，该产品在美国已经进入III期临床试验阶段，在日本进入II期临床试验阶段。 该化合物对格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌都有活性，对某些耐药菌仍保持活性。该药物可以注射也可口服，如口服，每日只需服用一次。该化合物最初由日本Toyama 公司开发，百时美施贵宝公司获得了在除日本、韩国、台湾地区和中国以外其他国家和地区的独占授权。
[药效学]：体外，garenoxacin对多种格兰氏阳性菌都有活性，MIC50s的范围为0.025-1.56 mcg/mL，比环丙沙星和左氧氟沙星活性更强。对于甲氧西林和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性肠球菌和青霉素耐药性肺炎链球菌，其活性和曲伐沙星相当或更强。对所检测的大多数菌株，garenoxacin的活性都比左氧氟沙星强，和曲伐沙星相当或更强 (ICAAC，Abs F158, F159 ；1997年9月). Garenoxacin对多种格兰氏阴性菌也有效，动物实验显示口服garenoxacin对小鼠PRSP感染或喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌全身感染的效果要强于环丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星，皮下注射的效果要好于环丙沙星 (ICAAC，Abs F 159)。Garenoxacin在小鼠、大鼠和狗身上的药代动力学特性和环丙沙星相当，口服生物利用度在43-96%的范围内（ICAAC，Abs 160，1997年9月）。
[毒理学]：小鼠脑室内注射诱导出痉挛反应所需的garenoxacin的剂量要比其他喹诺酮类药物更高。 Garenoxacin在影响狗皮肤组胺分泌、影响血压、血浆组胺浓度和皮
下血管渗透性的活性也要低于其他喹诺酮类药物 (ICAAC，Abs F161，1997年9月)。小鼠和大鼠的garenoxacin单次给药LD50超过5000mg/kg（口服）和250-300 mg/kg（静脉注射）。实验动物多次给药（600mg/kg/day，给药4周），在肝中央静脉周围有明显的脂肪滴增加的现象，在停药后2周恢复为原来的状态。当剂量大于200mg/kg/d静脉注射，并且给药4周后，实验动物可以观察到胃肠道效应，但200 mg/kg/d静脉注射2周未出现胃肠道反应。Garenoxacin的Ames试验为阴性（浓度达到19.1 ng/mL），中国仓鼠肺细胞染色体异常检测也为阴性（浓度为75mcg/mL）。 诱导幼鼠（大鼠）关节炎的活性比左氧氟沙星低，和环丙沙星相当；诱导豚鼠皮疹的活性要比其他喹诺酮类药物低 (ICAAC，Abs F 162，1997年9月)。
[药代动力学]：在40人参加的双盲、安慰剂对照、剂量渐升临床I期试验中， garenoxacin 进行多次口服给药，剂量为100、200、400、800和1200mg。所有剂量安全而且耐受性良好，只有一名受试者由于不良反应退出了试验。Cmax、AUC、Tmax和终末半衰期的值在各剂量组分别为Cmax ：1.7、3.05、5.65、15.3、25.2 mcg/mL；AUC：16.0、33.1、59.6、197.3、320.1 mcg.h/mL；Tmax：1.13、1.75、1.5、2.5、2.0 h；终末半衰期：17.8、15.5、13.3、15.5、15.4 h；清除率的值分别为：55.7、46.9、50.4、25.6和27.5mL/min。药代动力学表明该化合物可以每日口服一次。 48名志愿者单次口服garenoxacin 50、100、200、400、600和800mg。所有剂量都安全而且耐受性良好， Cmax值的范围为0.6到10.9mcg/mL，AUC的范围为6.9到155.2mcg.h/mL，Tmax的范围为0.88到2.35 h，终末半衰期的范围为10.5到15.4 h清除率的范围为27.1到66.8mL/min (40th ICAAC：Abs 2259，2260； 2000年9月)。
[开发历史]：
2001年3月: 美国，III期临床试验
1999年11月: 美国II期临床试验；日本I期临床试验
1999年5月: 美国I期临床试验
1998年10月：百时美施贵宝公司获得授权
1997年9月：日本临床前研究
1996年2月：在日本提交产品专利申请
四、抗肿瘤药
1、第三代雌激素受体调节剂：Arzoxifene
[化学名]：2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy] benzo thiophen-6-ol
[分子式]：C28H29NO4S
[CAS号]：182133-27-3
[相关CAS号]：182133-27-3
[开发公司]：礼来公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床（美国，适应症为乳腺癌）；Ⅱ期临床（美国，适应症为子宫内膜癌、卵巢癌和原发性腹膜癌）；临床前研究（美国，适应症为子宫内膜异位症、骨质疏松症和子宫纤维瘤）
[ATC分类]：选择性雌激素受体调节剂（G03X-C）
[给药途径]：口服
[简介]：Arzoxifene [arzoxifene HCl, LY 353381, LY 353381.HCl]是由礼来公司开发的第三代雌激素受体调节剂。该化合物在子宫和乳腺组织具有雌激素拮抗剂活性，而对于骨骼和血脂则具有雌激素激动剂活性。Arzoxifene正在美国进行治疗乳腺癌的III期临床试验，以及治疗子宫内膜癌、卵巢癌和原发性腹膜癌的II期临床试验。用于预防乳腺癌的临床前研究也在进行中。Arzoxifene的潜在应用范围还包括其他雌激素依赖性疾病，如骨质疏松、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症。Arzoxifene没有雌激素治疗相关的副作用，如诱发子宫癌等。Arzoxifene的耐受性良好，尚未发现引起子宫内膜增厚以及剂量限制性不良反应。有关机构进行评估后认为Arzoxifene世界范围的商业价值达10亿美元。
[药代动力学]：猴子在单次口服给药arzoxifene后，药物吸收性良好(55%)，但广泛代谢，生物利用度只有5%。血液中主要的代谢化合物是arzoxifene糖苷化产物。在静脉注射后，血中主要的化合物是Arzoxifene。口服和注射药物后的主要清除途径是粪便[1]。32名转移性乳腺癌患者参加的I期临床试验中，单次口服arzoxifene (10-100mg/day)后，平均终末t1/2、, CL和Vdss分别为33.7h、6.25 L/h/kg 和292 L/kg。多次口服后的稳态浓度为7.72(ng/ml)/(mg/kg)[2]。
[不良反应]：口服arzoxifene (10-100mg/天) 耐受性良好，没有剂量限制性毒性反应。32名患者中有19名出现了轻到中度潮热。一名10mg剂量组的患者在因为股骨骨折而住院后发生了严重的肺栓塞。患者在治疗12周后进行阴道B超检查，没有发现子宫内膜增厚现象[3][2]。在35名子宫内膜癌参加的另一项试验中，arzoxifene的耐受性良好，最常出现的副作用是2度潮热，有4名患者出现了这一不良反应[4]。
[药效学]：arzoxifene可以预防动物的乳腺癌发生，而不引起子宫上皮的生长，其效力要强于雷洛昔芬，和他莫西芬相当[5]。arzoxifene (20mg/kg/day)和他莫昔芬(20mg/kg/day)都可以显著抑制小鼠接种后的MCF-7乳腺癌雌激素依赖性生长。两种药物均饲喂4周。Arzoxifene给药剂量降低后(2mg/kg/day)还可显著抑制肿瘤生长[6]。
动物实验比较了Arzoxifene、乙烯雌二醇和雷洛昔芬对去卵巢骨质疏松大鼠的体重、子宫、血清胆固醇和骨组织的效应。上述3种药物都可以降低去卵巢大鼠的体重。Arzoxifene和雷洛昔芬与对照相比，对子宫的效应都很微弱，而乙烯雌二醇对子宫的效应要显著强于Arzoxifene和雷洛昔芬。Arzoxifene对子宫内膜上皮细胞仅有很小或没有刺激效应。和对照相比，Arzoxifene、乙烯雌二醇和雷洛昔芬都可显著降低血胆固醇水平，arzoxifene对胆固醇的效应为剂量依赖性。乙烯雌二醇0.1mg/kg和雷洛昔芬1.0mg/kg都可显著防止去卵巢大鼠骨矿物质密度和骨矿物质含量的降低，Arzoxifene也可以剂量依赖的方式的预防骨丢失[7]。Arzoxifene对去卵巢大鼠的骨和血脂的最大效应和雷洛昔芬相当，但对子宫内膜的刺激效应却显著减弱[8]。在去卵巢大鼠模型中，当arzoxifene的剂量>= 0.1mg/kg时就可产生防止骨质丢失的效应，在10mg/kg时达到最大效应。Arzoxifene和lasofoxifene对骨密度和血脂的效应相当，但 lasofoxifene可以导致子宫重量增加62-71%，arzoxifene对子宫没有显著的刺激效应[9]。
[临床试验]：乳腺癌：32名难治性转移性乳腺癌患者口服arzoxifene (10、20、50或100mg/day，每个剂量组8人)治疗，1名患者获得轻度反应，持续时间超过1年。9名患者病情稳定时间3-9个月。患者病情平均进展时间为2.8个月，6位患者的病情稳定时间超过6个月（6.2-32个月）。研究人员认为该结果并没有象预想的那么好，但在一些患者身上所观察到的疾病稳定现象还是有一定临床意义的。试验过程中最常见的副作用为潮热，该副作用出现在各剂量组，但并不随剂量的增加而加重[3][2]。子宫内膜癌：在一项II 期临床试验中，35名患者应用arzoxifene治疗，1名患者获得了完全反应，8名患者获得部分反应，13名患者病情稳定[4]。
2、实体瘤治疗药物：pibrozelesin
[化学名]：1(S)-(Bromomethyl)-7-methyl-5-(4-methylpiperazin-1- ylcarbonyloxy)-3-(5,6,7-trimethoxyindol -2-ylcarbonyl) -1,2,3,6- tetrahydrobenzol [1,2-b:4,3-b'] dipyrrole-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
[分子式]：C32H38BrN5O8
[开发公司]：杨森公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国，适应症为肾癌）；Ⅰ期临床（美国、日本和欧洲，适应症为胃癌和胰腺癌以及其他实体瘤）
[CAS]：154889-68-6
[相关CAS]：118292-34-5/130288-24-3/148778-32-9
[ATC分类]：其他细胞毒类抗生素（L01D-C）
[给药方式]：静脉输液及静脉注射
[简介]：Pibrozelesin [DC 113、DC 88A、DUMs、duocarmycin、KW 2189]是从链霉菌中提取出的细胞毒类抗生素，具有很强的抗肿瘤活性。Pibrozelesin原由协和发酵工业公司在日本和欧洲进行治疗癌症的I期临床试验；由杨森公司在美国进行治疗胃癌和胰腺癌的I/II期临床试验；此外在美国还进行了治疗转移性肾癌的II期临床试验，但没有表现出显著的疗效。2000年9月，Coulter制药公司宣布获得pibrozelesin的全球独占权，并计划将自己的肿瘤激活前药技术和肿瘤特异性靶向技术和该产品相结合。2000年12月，Coulter公司被杨森公司收购，因此该产品目前由杨森公司开发。
[药代动力学]：pibrozelesin（0.4mg/m2，静脉注射）的Cmax和AUC分别为54±33ng/m2和533±277 ng-min/mL [1]。
[毒理学]：24名胃癌和胰腺癌病人接受Pibrozelesin静脉注射治疗，药物的耐受性良好，毒性限于中性粒细胞减少和血小板减少。II期临床试验的推荐剂量为0.5mg/m2，每6周1次（之前未接受治疗的病人）和0.4mg/m2，每6周1次（之前已经接受过治疗的病人）[1]。对标准化疗不敏感的实体瘤病人接受pibrozelesin 给药，每天给药，给药5天，每6周一个疗程。最大耐受剂量为0.04 mg/m2/day。在高剂量时，白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症为剂量限制毒性反应[2]。40名肾癌患者接受pibrozelesin(0.4-0.5 mg/m2)静脉注射治疗。剂量限制性毒性反应主要为3-4级中性粒细胞减少症（8名病人）和血小板减少症（4名病人）。骨髓毒性看起来具有剂量累加性。其他3-4级不良反应还包括乏力（5名病人）和虚弱、胃肠道不适、恶心、呕吐、呼吸困难和失眠（各有1名病人）；1-2级不良反应包括发热（7名病人）、僵硬（6人）、不适（2人）、腹泻（11人）、便秘（7人）、腹痛（4人0、头晕（7人）、头痛（5人）和体重减轻（5人）。7名病人因剂量限制性毒性反应退出试验[3]。一名肝细胞癌病人在接受了5个周期的pibrozelesin治疗后因药物相关血小板减少症而死亡。在II期临床试验中，那些之前接受0.5mg/m2剂量的前11个病人将剂量减到0.375mg/m2不良反应情况仍未得到改善，因此研究人员认为由于严重的骨髓毒性，pibrozelesin可能不适用于肝细胞癌病人[4]。
[药效学]：临床前研究：pibrozelesin对人子宫颈癌细胞系HeLa S3生长抑制作用仅是duocarmycin B2的1/1000，暴露1个小时后两者的IC50值分别为380和0.37nmol/L。但当暴露72小时后，pibrozelesin的IC50降低到9.9nmol/L，而duocarmycin B2的IC50几乎没有变化。研究发现，pibrozelesin在培养基中稳定，半衰期大约为20小时，而duocarmycin B2迅速转变为duocarmycin A，并在培养基中失去活性。单次静脉注射pibrozelesin对小鼠实体瘤有显著的抗肿瘤作用。对colon 38, B16黑色素瘤和M5076肉瘤的治疗/对照比值分别为2.5、5.8和2.7%。 接种P388白血病细胞、L1210白血病细胞和B16黑色素瘤细胞的小鼠在给药pibrozelesin后生存时间可以延长94%、95%和81%[5]。
[临床试验]：肾癌：在一项II期临床试验中，40名转移性肾细胞癌病人接受pibrozelesin (0.4-0.5 mg/m2，每5-6周1个周期)治疗，治疗没有获得显著的效果。没有观察到客观反应，病人病情发展的中位时间为3.7个月，中位生存时间为8.2个月[3]。黑色素瘤：30名之前未接受过治疗的转移性黑色素瘤病人接受pibrozelesin治疗，5(17%)获得了部分反应；另有15名之前已接受治疗的转移性黑色素瘤病人继续接受pibrozelesin治疗，4/15病情稳定。这两个治疗组的1年生存率分别为25%和27%[6]。
3、新型微管抑制剂：taltobulin
[化学名]：N,3,3-Trimethyl-phenylalanyl-N1-[3-carboxy-1(S)-isopropyl-2(E)-butenyl]-N1,3
-dimethyl-L-valinamide
[分子式]：C27H43N3O4
[分子量]：473.6537
[CAS]：228266-40-8
[EN]：317936
[简介]：抗微管药物是治疗乳腺癌、卵巢癌和其他某些实体瘤的最有效的药物。目前应用的有两类抗微管药物，一类为紫杉醇类化合物，通过稳定聚集的微管来促进微管的多聚化，阻断微管的解聚；另一类为长春新碱化合物，和微管蛋白的α/β异二聚体结合，阻断正常微管的形成。这些药物都可以抑制肿瘤生长，但这些药物对快速增殖正常组织的细胞毒作用以及其他不良反应限制了其应用。而且很多类型肿瘤在经过多周期化疗后会对这些药物产生耐药性。因此临床对于新的、作用更强而副作用更小的抗微管药物有迫切的需求。
处于开发阶段的抗微管药物很多，而且大多数为天然化合物，主要的化合物包括新型紫杉醇、epothilones、combretastatins、discodermolide、halicondrins、cryptophycin-52以及其他多肽类化合物（例如dolastatin-10、cemadotin以及hemiasterlin类似物taltobulin）。Hemiasterlin是从海绵（Hemiasterella minor、Cymbastella spp、Auletta spp、Siphonochalina spp）中提取的天然化合物，实际是包含多种三肽化合物的小家族。Hemiasterlin是细胞生长强效抑制剂，可以使细胞阻断在G2-M期。该效应是由于hemiasterlin可以诱导环状微管聚集物的形成、去极化以及微管不稳定。而且，和其他多肽类抗微管化合物类似，hemiasterlin也是长春花碱和微管结合的非竞争性抑制剂，但hemiasterlin竞争性地抑制dolastatin-10和微管结合。研究显示这一类型的小肽和微管α/β异二聚体的β微管亚单位结合，其结合位点和长春花碱的结合位点靠近但又不同。目前该类化合物已能够人工合成。
Taltobulin（HTI-286、SPA-110）是合成的hemiasterlin类似物，用苯基替代了母体化合物的吲哚环，是一种新型的抗微管剂。Taltobulin抑制纯化微管的多聚化，干扰细胞内微管组织、诱导有丝分裂阻断以及诱导细胞凋亡。Taltobulin是细胞增殖强效抑制剂，对18种人肿瘤细胞系的平均IC50为2.5nM。和目前应用的抗微管剂相比,Taltobulin并不是p-糖蛋白的合适的底物，因此对由于p-糖蛋白过度表达而引起的多药耐药细胞系更有效。Taltobulin可以抑制紫杉醇和长春新碱无效的裸鼠接种肿瘤的生长。Taltobulin和天然hemiasterlin相比稳定性更好，有很好的口服生物利用度。Taltobulin以盐溶液静脉或口服给药，动物实验显示Taltobulin有良好的抗肿瘤效果。
[临床试验]
25名转移性或进展期恶性实体瘤病人（包括胃肠道癌、肾癌、肉瘤、肺癌以及其他实体瘤）参加了一项开放标记Ⅰ期临床试验，该项试验评价Taltobulin的安全性、耐受性和药代动力学。Taltobulin每3周给药一次，以盐溶液30分钟静脉输注，剂量范围0.06-2.0mg/m2.病人的中位年龄为60岁.治疗中常见的不良反应为中性粒细胞减少、恶心/呕吐、食欲不振和疼痛。2名患者出现了4级中性粒细胞减少症（分别为0.48和2mg/m2两个剂量组的患者）。剂量限制性毒性反应为3级疼痛，3级高血压和4级中性粒细胞减少症。药代动力学数据显示个体间差异比较大，清除率为15.7±9.3L/h、Vdss为177±68L、半衰期为9.2±3.8h。尽管中性粒细胞减少（ANC最低点）和剂量（r=-0.39）和AUC(r=-0.57)相关,但当剂量超过0.5ng/ml时,中性粒细胞减少和给药时间更相关(r=-0.64,p=0.0004)。根据Ⅰ期临床试验的结果，Ⅱ期临床试验的给药剂量被定为1.5mg/m2(或3mg)。
Taltobulin由惠氏公司开发，该化合物是从英国哥伦比亚大学获得的授权。
4、开发中的抗癌化合物：elinafide
[化学名]：N,N'-[Trimethylenebis(iminoethylene)]dinaphthalimide dimethanesulfonate
[分子式]：C33H34N4O4.2CH4O3S
[CAS]：162706-37-8
[开发公司]：雅培公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（德国和美国，适应症为癌症）
[ATC分类]：其他类抗肿瘤药（L01X-X）
[给药方式]：静脉注射
[简介]：Elinafide [LU 79553]是一种bis-naphthalimide类化合物，可以和DNA鏊合并抑制拓扑异构酶II的活性，该化合物由雅培公司开发，在德国和美国作为抗癌药已经完成II期临床试验。Bis-naphthalimides类化合物被认为比mononaphthalimides类化合物（如amonafide和mitonafide）对DNA有更高的亲合性，是一类有前途的抗癌化合物。
[药代动力学]：临床研究：31名进展期实体瘤患者参加的I期临床试验显示，随着elinafide日给药剂量的增加，药物的血药浓度也随之升高，但和毒性增加并不相关。在18 mg/m2/day剂量的情况下，清除率为12-16 l/h/m2；t1/2为45-50h；Vss为364-449 l/m2，表明药物有比较高的组织亲合性。在给药5天后没有发现药物蓄积现象。病人的给药方式为每21天一个周期，一个治疗周期为5天连续输液（3小时）[1]。
[不良反应]：37名实体瘤患者参加的I 期临床试验表明elinafide的最大耐受剂量为每3周120 mg/m2。CTC 4级不良反应为中性粒细胞减少症(2/9名病人)。CTC 3级不良反应包括中性粒细胞减少症(2/9)、血小板减少症(1/6)、白细胞减少症(5/9)、贫血(1/6) 和外周神经运动毒性(5/18)；CTC 2级不良反应为血栓性静脉炎(5/12)。病人的给药方式为每3周在第1天静脉输液，剂量为10-160mg/m2/day[2]。另一项31名进展期实体瘤患者参加的I 期临床试验显示，肌肉毒性和中性粒细胞减少症是最严重的不良反应。2级及以下的不良反应包括虚弱、贫血、血小板减少症、外周水肿、高胆红素血症和静脉炎[1]。另一项I期临床试验显示，每周5-60 mg/m2，静脉注射elinofide的剂量限制性不良反应为肌肉虚弱，其中一名肌肉虚弱患者死亡。在最高剂量组的骨髓抑制不良反应也比较严重。3名患者出现4级中性粒细胞减少症，1名患者因肺炎和败血症导致死亡[3]。
药效学：临床前研究：应用肿瘤动物移植模型考察了elinafide的抗癌活性。MX-1乳腺癌移植动物静脉给药elinafide，剂量为20-30mg/kg/day，给药5天，肿瘤出现了完全消退的现象。低剂量的情况下出现了部分消退。130只荷瘤（MX-1）小鼠给药20-30mg/kg/day（5天，2个周期），118（91%）只小鼠被治愈。荷瘤小鼠（肿瘤大小为1-2g，占5-10%体重）给药elinafide 20mg/kg/day，给药5天（2个周期），小鼠被治愈，直到研究结束时仍保持无肿瘤生存，时间达到189天。LX-1 肺癌、CX-1和DLD结肠癌以及LOX黑色素瘤荷瘤小鼠接受elinafide治疗，在各肿瘤组都观察到完全和部分反应。OVCAR-3卵巢癌移植动物模型，接受elinafide 20mg/kg/day（治疗5天）治疗，中位生存时间为87天，而未经治疗小鼠的中位生存时间为40-50天。Elinafide抑制DNA 拓扑异构酶II，IC50为18μmol/L，比amonafide活性更强，后者的IC50为220μmol/L[4]。
[临床试验]：实体瘤：37名各种类型实体瘤患者接受elinafide静脉注射治疗，剂量为90-120 mg/m2，总共96个疗程。1名患者出现部分反应，2名患者出现了轻微反应[5]。
5、胰腺癌治疗药物：SCH 66336
[化学名]：(+)-(R)-4-[2-[4-(3,10-Dibromo-8-chloro-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]piperidine-1-carboxamide
[分子式]：C27H31Br2ClN4O2
[作用机制]：鲨烯合成酶抑制剂，抗癌药物。
[开发公司]：美国先灵葆雅公司
[开发阶段]：II期临床试验（美国，适应症为胰腺癌和其他实体瘤）
[给药方式]：口服
[ATC分类]：抗肿瘤药物（L01）
[简介]：SCH 66336为口服法尼酯转移酶抑制剂，作用于携带突变的ras蛋白的肿瘤细胞。 SCH 66336抑制肿瘤细胞生长但不是细胞毒作用。该产品由先灵葆雅公司开发，在美国进行II期临床试验，适应症为胰腺癌，比较SCH 66336和吉西他滨疗效的差异。该产品的适应症还包括其他类型实体瘤。
[药代动力学]：口服SCH 66336 (50-600mg/day bid)药代动力学为非线性，病人之间药代动力学参数差异比较大[1]。在14名进展或转移性实体瘤患者参加的I 期临床试验中，口服SCH 66336 (50-800mg/day bid)的Tmax在给药后1.5-12h达到，t1/2为4.8-17.6h[2]。在另一项由24名实体瘤患者参加的I期临床试验中也观察到Cmax和AUC值在个体之间存在较大的差异。口服SCH 66336(50-600 mg/day bid)的t1/2为3.6-12.3h，并随着剂量提高。给药后2.7-8.7h达到血药浓度的峰值[3]。
[不良反应]：21名实体瘤患者接受口服SCH 66336（50-600mg/day bid）的治疗，不良反应包括恶心、不适和腹泻，通常为轻度和可控制[1]。另一项14名实体瘤患者参加的I期临床试验，剂量限制性不良反应为恶心、呕吐、腹泻和乏力。 同时观察到轻到中度肾功能不全病例，但该反应被认为是继发于因胃肠道毒性而引起的脱水。参加该项试验的患者接受50-800mg/day SCH 66336口服给药，每日2次[2]。24名实体瘤患者参加的I期临床试验中，患者口服SCH 66336 (50-600mg/day，bid)，最大耐受剂量为200mg/day，400mg/day时的剂量限制性毒性反应为4级血小板减少症、中性粒细胞减少症和呕吐。300mg/day时的剂量限制性毒性反应为3级白细胞减少症、中性粒细胞减少症和神经皮质毒性。200mg/day时的不良反应包括轻度血小板减少、食欲减退、体重降低和腹泻[3]。
[临床试验]：14名实体瘤患者接受口服SCH 66336 (50-600mg/day bid)治疗，2名病人病情稳定，时间达4个月。一名胰腺癌病人获得混合反应[1]。另一项由14名进展期或转移性实体瘤患者参加的I期临床试验中，病人接受SCH 66336 (50-800mg/day bid)口服治疗。一名之前已经治疗过的非小细胞肺癌病人获得了部分反应，时间>9个月[2]。24名实体瘤患者接受SCH 66336 (50-600mg/kg，bid)口服治疗。2名患者病情稳定时间超过9个月[3]。25名接受吉西他滨和SCH 66336联合治疗的患者中，2名获得了部分反应，2名获得了轻度反应，11名病情稳定。4名非小细胞肺癌患者、肉瘤、间皮瘤和肾癌各有1名患者反应持续时间超过10个月。一名胰腺癌患者病情稳定持续时间超过16个月。初步结果表明吉西他滨和SCH 66336之间不存在相互作用[4]。
6、血管生成抑制剂：AGM 1470
[化学名]：Carbamic acid, (chloroacetyl)-, 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl] -1-oxaspiro[2,5] oct-6-yl ester, [3R-[3α, 4α(2R, 3R), 5β, 6β]]
[分子式]：C19H28ClNO6
[分子量]：401.89
[CAS]：129298-91-5
[开发公司]：武田公司（日本）/EntreMed公司和TAP制药公司（美国）
[开发阶段]：Ⅱ期临床（美国，适应症为乳腺癌、卡波济氏肉瘤和肾癌）
[简介]：AGM 1470 [TNP 470]是烟曲霉素（fumagillin）的活性类似物，由武田公司在日本开发，EntreMed公司和TAP制药公司在美国开发。AGM 1470是血管生成抑制剂，主要适应症是实体瘤。AGM 1470已经完成治疗转移性肾癌的II期临床试验。该产品还在美国进行治疗卡波济氏肉瘤和转移性乳腺癌的II期临床试验。I期临床试验的适应症包括宫颈癌、淋巴瘤和急性白血病。有研究提示AGM 1470在治疗类风湿性关节炎方面也有潜力。由于AGM 1470为血管生成抑制剂，因此其他与血管生成有关的疾病也是AGM 1470的潜在适应症，如糖尿病视网膜病变、子宫纤维肌瘤、子宫内膜异位症和银屑病。AGM 1470是过去20年所开发的活性最强而毒性最低的血管生成抑制剂。AGM 1470耐受性良好，这是得以继续开发的重要前提。
[药代动力学]：28名卡波济氏肉瘤患者参加的I 期临床试验显示AGM 1470迅速清除，t1/2为2.5h。AGM 1470 (4.6-76.3mg/m2)1小时静脉输液，隔日一次[1]。38名卡波济氏肉瘤患者参加的另一项I 期临床试验显示，AGM 1470(10-70mg/m2)1小时静脉输液，每周1次，治疗12周，其后是2周休整期。病人之间药代动力学参数之间有差异性。平均t1/2、AUC、CL和Vd值分别为0.13h、104.9ng/ml×h、728.0 L/h和115.2L。病人尿中没有检测到原型AGM 1470 [2]。36名实体瘤患者参加的I 期临床试验中，患者4小时静脉输液AGM 1470 (25-235mg/m2/day)，每周1次。AGM 1470在177mg/m2 剂量时，tmax、Cmax、AUC0-t和t1/2分别为2.1h、498ng/ml、1239ng×h×ml-1和3min；在235mg/m2剂量时，则分别为2.6h、490ng/ml、1459ng×h×ml-1和2min。AGM 1470 177mg/m2给药情况下，AGM 1470的主要代谢产物AGM 1883的tmax、Cmax、AUC 0-t和t1/2分别为3.7h、7.7ng/ml、24ng×h×ml-1和9min；在AGM 1470 235mg/m2剂量时，AGM 1883上述各参数值分别为2.3h、13.0ng/ml、29ng×h×ml-1和9min[3]。
[毒理学]：卡波济氏肉瘤患者参加的临床试验表明可逆性神经毒性，包括兴奋、眼球及肢体震颤为剂量限制性毒性反应[1]。另一项卡波济氏肉瘤患者参加的临床试验中，3-4级不良反应包括中性粒细胞减少症（2例）、皮疹(1例)、颅内出血(1例)和视网膜出血(1例) [4][2]。在18名进展期鳞状细胞宫颈癌患者参加的I期临床试验中，各有2名病人出血了3级不良反应，分别为神经系统不良反应（包括虚弱、眼球震颤、复视、眩晕、共济失调）和恶心。1-2级不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、神经毒性、疲乏、胃炎、皮疹和药物热[5]。在33名肾癌患者参加的临床试验中，5名患者因为毒性反应放弃了试验，67%患者出现可逆性神经皮层毒性[6]。当紫杉醇和AGM 1470联合使用时，紫杉醇相关的骨髓抑制毒性并没有增加，主要的毒性还是可逆性神经毒性，包括记忆力降低和运动协调性差，3名患者（9%）出现了明显的神经学损伤[7]。
[药物相互作用]：当紫杉醇和AGM 1470联合使用时，紫杉醇的清除率出现小的、但显著的降低，联合使用对AGM 1470的代谢几乎没有影响。该试验中AGM 1470的剂量为60mg/m2/day，每周3次，中位疗程数为6个疗程，Paclitaxel的剂量为225mg/m2/day ，每3周1次，中位疗程数为6个疗程，两种药物都是静脉注射[7]。
[血管生成抑制的作用机制]：1、将内皮细胞阻断在细胞周期的G1期；2、与蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)共价结合并抑制该酶的活性，MetAP2负责对内皮细胞生长必需的尚未鉴定的蛋白质的N-端加工，N-端加工被抑制可以引起细胞应急反应，激活p53通路。
[临床试验]：一名乳腺癌病人在接受AGM 1470 (60mg/m2)，静脉注射，每周3次，治疗3个月后，眼、肝脏、脊髓和肺上的转移灶消退，病情稳定[8]。宫颈癌：1/18进展期宫颈癌病人在AGM 1470治疗后获得了完全反应。3名在治疗前进展比较快的病人病情稳定时间分别达到5、7.7和19+个月[8]。卡波济氏肉瘤：28名HIV-相关卡波济氏肉瘤患者接受AGM 1470治疗，没有患者出现客观的、可测量的肿瘤学反应，但有3名患者病情稳定（时间不超过14个月），一些患者肿瘤相关的水肿减轻，1名患者腿部水肿有了持续性地减轻。病人接受AGM 1470 (4.6-76.3mg/m2)1小时静脉输液治疗，隔日1次，治疗4周[1]。但在另一项38名卡波济氏肉瘤患者参加的试验中，有7名部分反应和5名病情稳定的病例。AGM 1470的剂量为10-70mg/m2，静脉输液，每周一次，治疗12周[2]。肾癌：27名转移性肾癌患者在接受AGM 1470 (60 mg/m2/day，每周3次，直至病情发展或无法耐受毒性)治疗后，1例完全反应，6例病情稳定。中位无事件发生时间和总的生存期分别为12周和56周[6]。实体瘤：36名难治性实体瘤患者接受AGM 1470 (25-235mg/m2，每周一次)治疗，1名转移性黑色素瘤患者病情稳定时间达27周，另两名患者无病期延长，1名患者持续治疗3年病情仍未复发，另1名患者在13个月的治疗期内病情没有复发，但停止治疗后4个月病情发展[9]。32名实体瘤患者接受AGM 1470和紫杉醇联合治疗，总的反应率达到26%。16名非小细胞肺癌患者的反应率达到38%，56%达到病情稳定。肺癌病人组的中位病情发展时间为162天，中位生存期为429天。AGM 1470的给药剂量为60mg/m2/day，每周3次；紫杉醇的给药剂量是225mg/m2/day，每周3次[7]。
7、化疗心脏保护药物：dexrazoxane
[简介]：Dexrazoxane（Cardioxane，Zinecard）是依地酸（edetic acid）的环衍生物，为位点特异的心脏保护药物，可以有效地对抗蒽环类抗癌药所引起的心脏损伤。Dexrazoxane在美国和一些欧洲国家已获得批准，用于接受阿霉素治疗的进展期或转移性乳腺癌病人的心脏保护。在有些国家Dexrazoxane被批准的适应症范围更为广泛，可用于接受蒽环类抗癌药治疗的多种肿瘤病人的心脏保护。
[药效和药理学]：临床试验显示，静脉注射Dexrazoxane可以显著降低接受蒽环类抗癌药治疗的进展期乳腺癌、软组织肉瘤和小细胞肺癌患者的充血性心力衰竭以及其他心脏不良反应的发生率，无论Dexrazoxane在抗癌药用药之前或之后给药，甚至当阿霉素累积剂量超过300mg/m2，Dexrazoxane都可表现出心脏保护作用。此外，当患者本身有心血管风险因子时，Dexrazoxane也具有心脏保护作用。而且Dexrazoxane并不影响蒽环类抗癌药的疗效。该产品的耐受性良好，其不良反应和安慰剂类似，除了Dexrazoxane可以引起比较高的白细胞减少症（分别为78%和68%，p<0.01）。
Dexrazoxane进入细胞后的水解产物具有金属螯合活性，可以螯合游离铁以及与蒽环类抗癌药结合的铁，防止了具有心脏毒性的反应性氧自由基的形成。实验动物给药阿霉素或表阿霉素，经Dexrazoxane处理后的实验动物心脏损伤的发生率显著降低，而生存率显著提高。实验动物研究显示，Dexrazoxane在阿霉素给药前立即给药或同时给药的效果要好于过后给药。此外，在第一次给药阿霉素之前给药Dexrazoxane，其心脏保护效果要优于延迟给药。
[药代动力学]：静脉注射Dexrazoxane的药代动力学遵循2室模型的一级清除动力学。在60-900mg/m2剂量范围内,dexrazoxane的吸收动力学为线性。该药物的组织分布迅速，在2-4小时内达到平衡，肝脏和肾脏是母体药物和终末水解产物浓度最高的器官。血浆蛋白结合少量。Dexrazoxane在肝脏、肾脏、心脏、红细胞和白细胞内被酶水解为活性更强的开环形式。清除主要通过肾脏以原型形式排出体外。在给药阿霉素或表阿霉素之前15-30分钟给药dexrazoxane，对两种药物的药代动力学都没有显著影响。
[临床疗效]：Dexrazoxane对接受蒽环类化疗药治疗的进展期乳腺癌病人有显著的心脏保护作用。总结所有Ⅲ期临床试验的数据，dexrazoxane使用情况下心脏事件的发生率为0-15%，而不使用时的发生率为16-50%，前者显著少于后者。总结6项试验中的3项试验数据，充血性心力衰竭的发生率在dexrazoxane使用时为0-3%，而不使用时的发生率为8-27%。接受阿霉素治疗的小细胞肺癌病人以及接受高剂量表阿霉素治疗的软组织肉瘤病人联合使用dexrazoxane时，心血管事件（软组织肉瘤病人还包括充血性心力衰竭）的发生率都显著降低。对接受以蒽环类抗生素为基础的化疗方案的儿童或青少年恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和各种肉瘤）患者（年龄小于24岁），dexrazoxane可以提供有效的短期和中期心脏保护效果，但长期数据目前还没有。根据两项荟萃分析的研究结果，dexrazoxane可以使蒽环类抗癌药诱导的心脏毒性的相对风险（与不使用dexrazoxane的情况相比）减少72-76%，而化疗失败的相对风险并没有增高，病人的生存率也没有降低。
[耐受性]：Dexrazoxane的耐受性良好，耐受性情况和安慰剂类似，不同的是dexrazoxane相关的严重白细胞减少的病例显著增高。虽然儿童应用的数据还有限，但已有的结果显示儿童对dexrazoxane的耐受性也比较好。Dexrazoxane与阿霉素无论是以10∶1或20∶1的剂量比例给药，耐受性类似。
8、热休克蛋白HSP90抑制剂类抗癌化合物：NSC 330507
[开发公司]：辉瑞公司
[开发阶段]：I期临床（美国，适应症为癌症）
[别名]：17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin、17-AAG、CP 127374、NSC 330507D
[化学名]：6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(Allylamino)-9-(carbamoyloxy)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaene-3,20,22-trione
[CAS]：75747-14-7
[分子式]：C31H43N3O8
[作用机制]：酪氨酸蛋白激酶抑制剂
[ATC分类]：细胞毒类抗生素及相关物质（L01D）
[简介]：NSC 330507[17-allylaminogeldanamycin、17-AAG、CP 127374、NSC 330507D]是一种半合成geldanamycin衍生物，由辉瑞公司开发。NSC 330507的毒性要小于geldanamycin。该化合物为酪氨酸激酶抑制剂，与热休克蛋白HSP90结合，因此导致HSP90和癌蛋白所形成的异源二聚体不稳定。NSC 330507尚处于I期临床试验阶段。
[药代动力学]：临床前研究:实验小鼠静脉给药NSC 330507,剂量为60、40和26.67mg/kg。药物迅速从血液中清除，终末半衰期分别为361、87和73分钟。药物在红细胞内的浓度要高于血浆中的浓度，红细胞和血浆浓度同步降低。血浆的数据很好的符合2室、开放、线性模式[1]。NSC 330507与人或小鼠肝脏制备物进行赋育，药物主要在微粒体内进行代谢。药物在人和小鼠细胞内的代谢产物相同，但不同代谢物的比例在两种细胞内不同，小鼠细胞内的做主要的代谢产物为17-(amino)-17-demethoxygeldanamycin(17AG)，而这种代谢产物在人体细胞内为第二位。NSC 330507代谢为17AG的过程中产生了一种剂量限制性的毒性丙烯醛分子。17AG在微粒体内不再继续代谢，可以和HSP90特异性结合，其类似物GRP94也可和HSP90结合，结合方式和NSC 330507类似[2]。狗连续5天静脉输注NSC 330507 (2-10mg/kg/day，1小时静脉输液)，各个剂量组的血药浓度在第1和第5天类似。Cmax值与给药剂量成正比，但平均t1/2 值和给药剂量无关，t1/2的值为46-73min；CL和Vdss的值当给药剂量提高时降低[3]。临床药代动力学：3名实体瘤病人接受NSC 330507 10-20mg/m2/day，连续5天给药，每3周进行一个疗程。药代动力学符合2室模型，Cmax 、t1/2α、t1/2β和Vdss值分别为0.53-1.30μmol/L、0.10-0.19h、1.8-3.7h 和44.4-182.7L。每次疗程完成后24小时进行检测没有发现药物蓄积的征象[4]。
[药物毒性]：动物毒理学：大鼠的最大耐受剂量为12.5-25mg/kg，剂量限制性毒性为肾毒性[5]。大鼠给药2-60mg/kg/day NSC 330507，静脉注射给药，每日1或2次，给药5天，剂量限制性毒性为肝毒性和胃肠道毒性，最大耐受剂量为25mg/kg/day，第5-12天如果继续给药（剂量为30mg/kg/day）可以导致大鼠死亡。毒性反应包括腹泻、体重减轻和转氨酶升高。在肺、肝脏、小肠、骨髓、淋巴结和注射位点都观察到组织病理损伤[6]。狗给药NSC 330507,1小时静脉输液，连续给药5天，最大耐受剂量为5-7.5mg/kg/day。胆囊和胃肠道毒性为剂量限制性毒性，毒性反应包括呕吐、腹泻（有的便血）、转氨酶和胆汁酸水平增高。小肠、大肠、胆囊、胆管和肝脏可见显微镜下组织损伤[3]。
[药效学和药理学]：作用机制：与geldanamycin类似，NSC 330507可以与热休克蛋白HSP90结合，使HSP90与癌蛋白（如p85erbB2、突变的p53和Raf-1）形成的二聚体变得不稳定，癌蛋白更容易被降解。这是一种以HSP90为靶点的新的抗癌机制[2]。临床前研究：FRE/erbB-2荷瘤裸鼠腹腔给药NSC 330507（剂量为100mg/kg），肿瘤生长剂量依赖性地被抑制[7]。NSC 330507对4种人黑色素瘤移植肿瘤模型都有细胞毒作用，该化合物对MEXF 276细胞系肿瘤活性最强，可观察到实验动物的HSP90水平大幅度的降低。相反，NSC 330507对MEXF 462细胞在体模型活性较弱，HSP90水平没有改变[8]。NSC 330507对26种人肿瘤细胞系（15种结肠癌，11种卵巢癌）的平均IC50值为220.4nmol/L，而geldanamycin和根赤壳菌素的IC50值分别为50.1和587.4nmol/L[9]。NSC 330507抑制人乳腺癌细胞系的生长，IC50值和Her2/neu的表达水平成反比，在Her2/Neu高表达时，低剂量的NSC 330507处理细胞即可观察到肿瘤细胞的凋亡[10]。NSC 330507 (15 mg/kg/day)连续给药5天可以显著抑制小鼠接种的激素反应性T47D乳腺癌的生长[11]。
9、白介素-1β突变体：Mobenakin
[化学名]：71-L-Serineinterleukin-1beta (human clone pIL-1-14 reduced)
[分子式]：C773H1219N201O238S7
[CAS]: 124146-64-1
[开发公司]：Otsuka公司和Chiron公司
[开发阶段]：申报（日本，适应症为蕈样肉芽肿）；早期临床试验（美国，适应症为癌症）；临床试验（日本，适应症为神经胶质瘤和泌尿生殖系统恶性肿瘤）
[ATC分类]：细胞因子和免疫调节剂（L03A）
[给药方式]：皮下注射
[简介]：Mobenakin [OctinR、白介素-1βmutein、OCT 43]是白介素-1β突变体，最初由美国马里兰大学开发，之后Chiron公司获得开发权。Otsuka公司和Chiron公司之间有合作协议，前者拥有该产品在美国的制造、使用和销售排他性权利，同时拥有在亚洲和欧洲市场的选择权。Mobenakin是白介素-1β的突变体形式。第71位的半胱氨酸被丝氨酸取代，其目的是提高白介素-1β的稳定性。由于蛋白中含有2个半胱氨酸残基，野生型白介素-1β在体内不稳定。Mobenakin在日本处于申报阶段，适应症为皮下T细胞淋巴瘤（蕈样肉芽肿）。在美国尚处于治疗癌症早期临床试验阶段。在日本尚在进行应用该药物治疗脑肿瘤、泌尿生殖器肿瘤以及辅助骨髓功能恢复的临床实验。
[不良反应]：一项由接受化疗的泌尿系恶性肿瘤患者参加的临床试验用以评价mobenakin 作为促造血因子效果。该试验中，患者均有严重的中性粒细胞减少症（< 500/μl）。患者连续两天接受Mobenakin 1.1μg皮下注射。所有的病人在注射mobenakin后都出现了高热和暂时性的寒战。但这些反应可以被消炎痛控制。其他不良反应还有头痛、厌食和不适[1]。
[药效学]：临床前研究：应用BALB/c雄性小鼠研究了mobenakin的化学保护效果。小鼠在腹腔注射10mg/kg阿霉素之前给药mobenakin 1μg/d，给药时间为1天、3天或7天。结果在预处理时间为3天和7天的具有化学保护效果，而1天的则无此效果。预处理时间为7天的小鼠对单次给药或多次给药阿霉素的耐受性可以加倍。接受mobenakin 给药的小鼠和没有接受mobenakin 给药的小鼠在白细胞计数、中性粒细胞计数和血红蛋白水平上都没有显著差异。两组小鼠的肝或肾malondialdehyde水平没有显著改变。接种有L1210细胞的小鼠接受阿霉素给药，但无mobenakin 给药，结果这些小鼠在第11天全部死亡；而同时接受mobenakin 预处理的小鼠有30%存活时间达到30天[2]。接种MOPC104E 腹水癌细胞的小鼠在给药mobenakin后再给药白介素-2，和一种细胞因子单独给药的小鼠相比，两种细胞因子序贯给药的小鼠生存时间更长；但如果先给药白介素-2后给药mobenakin，这种协同作用消失。单独给药mobenakin或联合给药白介素-2的小鼠在给药14天时分离出脾细胞，这些脾细胞对肿瘤生长有轻度抑制作用。单独给药mobenakin的小鼠在给药18天时分离的脾细胞，其抑制肿瘤生长的活性消失。而联合给药的小鼠在给药18天时分离的脾细胞对肿瘤生长有完全的抑制作用。给药mobenakin的小鼠分离出的脾细胞在含有白介素-2培养液中培养，这些细胞和没有经过mobenakin给药的小鼠的脾细胞相比对MOPC104E 具有显著的杀伤活性。如果加入抗-Lyt2.2抗体和补体，则细胞的肿瘤作用消失，表明Lyt2.2 (CD8)-阳性细胞是主要的抗肿瘤细胞群[3]。
[临床试验]：泌尿生殖系统癌症：在“不良反应”一节中所述的由泌尿生殖系统癌症患者参加的临床试验中。8名患者在第一个化疗周期中不接受Mobenakin预处理，但在第二个化疗周期中接受Mobenakin给药。和第一个化疗周期相比，第二个化疗周期患者白细胞减少症（< 2000/μl）和中性粒细胞减少症（< 1000/μl）的持续时间都显著缩短。第二个化疗周期的中性粒细胞计数的恢复时间也显著缩短。淋巴细胞、单核细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞或血小板计数无显著改变。也没有观察到Mobenakin给药对肿瘤生长产生显著影响[1]。
10、新型长春花碱衍生物：Vinflunine
[化学名]：4’-Deoxy-20,20’-difluoro-8’-norvincaleukoblastine
[分子式]：C45H54F2N4O8
[分子量]:816.9510
[CAS]：162652-95-1
[EN]：219585
[作用机理]：长春瑞宾衍生物，癌症治疗药物。
[开发公司]：百时美施贵宝公司
[开发阶段]：Ⅲ期临床试验（美国，适应症为实体瘤）
[给药方式]：静脉注射
[简介]：长春花碱广泛用于癌症治疗，该化合物可以和微管相互作用，抑制微管聚集，因此可以使细胞在有丝分裂中期停止。Vinflunine(F-12158，Javlor)是第二代长春化碱化合物，由长春瑞宾衍生而来，通过Superacidic chimistry技术在母体化合物上引入了两个氟原子。尽管该化合物也是一种微管特异性抑制剂，但其微管结合活性和其他长春花碱化合物相比有很大的不同，这可能解释该化合物具有更强的抗肿瘤作用的原因。
[临床试验]：在一项Ⅰ期临床试验中，参加试验的病人总共进行了96个周期的vinflunine给药，平均每个病人2个周期，最大耐受剂量为每3周给药400mg/m2，接受最大剂量的5名病人中有3名出现了剂量限制性毒性反应，毒性主要包括黏膜炎、便秘、中性粒细胞减少症。根据试验设计，推荐剂量为350mg/m2，6名接受这个剂量的患者有2名出现了剂量限制毒性反应。但是没有病人出现血液学标准的剂量限制毒性反应。在低剂量情况下（30-250 mg/m2），也没有病人出现剂量限制性毒性反应。就有效性而言，3名患者获得部分反应，其中2名患者为转移性乳腺癌，1名患者为转移性肾细胞癌。
另一项Ⅰ期临床试验也探索了vinflunine的最适给药剂量。26个之前未经治疗的进展期实体瘤病人接受vinflunine的治疗，剂量范围为150-250 mg/m2/周，结果5名接受150mg/m2/周剂量的患者在连续给药6周后既没有出现剂量限制性毒性反应，也没有出现剂量减低，因此本试验认为对于未经化疗的癌症病人的推荐剂量为150mg/m2/周。
膀胱移行细胞癌患者参加的临床试验考察了vinflunine的有效性。这些患者在经过一线铂类化合物治疗后病情有了发展。vinflunine的最初给药剂量为350 mg/m2，但之后减为320mg/m2。53名患者总共进行了175个周期的治疗（中位值为2个周期）。9名患者获得了部分反应。有3名患者发生了致命性的中性粒细胞减少性败血症（有1名为350mg/m2剂量），30%和37%的病人出现了3级和4级中性粒细胞减少症。研究人员认为vinflunine具有实质性效果，而且不良反应可以控制，具有很高的应用价值。
一项Ⅱ期临床试验评价了vinflunine作为二线治疗对转移性乳腺癌的效果。参加试验的患者已经接受了含蒽环霉素/紫杉醇为基础的一线治疗，但治疗后病情有了发展。43名患者参加了试验，其中28名患者的试验数据进行了评价。Vinflunine的剂量为320mg/m2，每3周给药1次，总共给药114个周期（每个病人给药周期中位数为6）。3级和4级中性粒细胞减少症的发生率分别为18%和36%。主要的3级不良反应为乏力、腹痛、恶心和便秘。
为了确定vinflunine和顺铂联合使用的理想剂量，40名之前未经化疗的进展期非小细胞肺癌患者参加了一项临床试验。Vinflunine的给药剂量为250、280和320 mg/m2，顺铂的给药剂量为80mg/m2，每3周给药1次。由于Vinflunine的两个低剂量都没有产生剂量限制性不良反应，320 mg/m2作为了推荐剂量。在40名受试者中，15名的试验数据进行了初步分析。根据独立的放射学评价，15名中有5名获得了部分反应。7名患者病情稳定。参加试验的患者接受治疗周期的中位数为5个，在52%的治疗周期内都观察到3级或4级中性粒细胞减少症。
两个Ⅲ期临床试验正在进行中。一项试验参加者是550名非小细胞肺癌患者，这些患者在经过含铂化合物的一线化疗后病情有了局部发展。在这项试验中，患者接受Vinflunine或紫杉醇的治疗。另一项Ⅲ期临床试验参加者为膀胱癌，患者或者对之前的化疗无反应，或者治疗后复发。在这项试验中，Vinflunine与最好的支持治疗效果进行比较。这两项试验的患者募集工作大约在2004年末完成。其他计划中的Ⅲ期临床试验针对的癌症种类分别为进展期乳腺癌和卵巢癌。
11、多聚体/铂复合物类抗癌药：AP-5346
[EN]：320532
[作用机理]：多聚体与奥沙利铂组成的复合物，癌症治疗药物。
[开发公司]：Access制药公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床试验（美国，适应症为实体瘤）
[给药方式]：静脉注射
[简介]:铂类化疗药物，如顺铂和卡铂广泛用于肺癌、头颈癌、卵巢癌和睾丸癌的治疗。第三种铂类化疗药物为奥沙利铂，是顺铂和二氨基环己烷（DACH）组成的复合物，用于结直肠癌的治疗。
传统的铂类化疗药物都有比较明显的毒性，因此限制了使用剂量。主要的毒性包括骨髓抑制、肾脏毒性以及外周感觉和运动神经病理性改变。而且传统的铂类化疗药物清除迅速，分布广泛，也使治疗指数受到限制。提高治疗指数的一个方法是将药物和一种载体相连，增加药物进入肿瘤组织的量。
AP-5346应用了一种水溶性的、生物相容的多聚物作为载体，增加奥沙利铂渗透到肿瘤组织的量。这里主要应用了以下原理：快速生长的肿瘤组织内的新生血管其通透性要大于正常组织的成熟血管，因此许多大分子无法通过正常血管但可以通过肿瘤血管，这称为“通透性增强及延缓效应（EPR）”。小分子化疗药和多聚物相连形成大分子物质后可以进入肿瘤组织，而进入正常组织的量减少。而且这种大分子复合物相对来说不容易被肾脏排出，半衰期延长，肿瘤组织的暴露量也随之增多。AP-5346的多聚物部分包括hydroxypropylmethacrylamide单体（HPMA）的随机共聚物，第二个甲基丙烯酰胺单体被甘氨酸连接子（Gly-Gly-Gly）所取代，比例为11比1。连接子终止于一个amidomalonate基团，通过N，O-铂螯合的方式与奥沙利铂相连。AP-5346的平均分子量为25Kda，以重量来说包含了10%的顺铂。多聚物的分子量是经过选择的，要保证整个分子在肾阈之下，以使大分子最终能被肾脏清除掉，同时也要足够大，这样才能通过EPR效应在肿瘤组织累积。
实验显示，当AP-5346进入细胞后，在奥沙利铂从多聚物上释放以后才具有细胞毒活性。奥沙利铂的释放比率高度依赖于pH值。在血浆pH水平下，奥沙利铂的释放率实际上是非常低的，但肿瘤细胞的内吞作用可以将AP-5346输送到溶酶体，溶酶体的pH值要低得多。一旦和多聚物分离，奥沙利铂可以离开溶酶体，作用于相应的靶点，包括DNA。对于某些肿瘤，肿瘤细胞外液的pH值已经比血浆低很多，这样AP-5346的奥沙利铂在细胞外就可以被释放，也可通过内吞作用被摄入细胞。
在用啮齿类动物所进行的临床前研究中，AP-5346的最大耐受剂量是奥沙利铂的20倍。细胞毒药物能达到如此高的剂量要得益于AP-5346在循环中大部分都能保持无活性形式。AP-5346的剂量限制性毒性和其他铂类药物类似，包括肾功能损伤和骨髓抑制。没有出现现有的铂类药物所没有观察到的毒性作用。有重要意义的是，AP-5346并没有出现奥沙利铂所具有的神经毒性作用。
AP-5346已经在两个临床研究所完成Ⅰ期临床试验，Ⅱ期临床试验预计在2004年开始。
12、三核铂抗癌药物：BBR 3464
[化学名]：(trans,trans,trans)-Bis-mu-(hexane-1,6-diamine)- mu-[diammineplatinum(II)]bis[diammine(chloro)platinum(II)]tetrachloride
[分子式]：C12H50Cl6N10Pt3
[作用机理]：三核铂类化合物，癌症治疗药物。
[开发公司]：Novuspharma公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床试验（欧洲，适应症为胃癌、非小细胞肺癌和卵巢癌）；Ⅱ期临床试验（美国，适应症为小细胞肺癌）
[给药方式]：静脉注射
[ATC分类]：铂类化合物（L01X-A）
[简介]：BBR 3464 是由罗氏公司和弗吉尼亚联邦大学联合开发的一种铂复合物类抗癌药。Novuspharma公司已经从罗氏公司获得该产品的授权，并已在欧洲完成I期临床试验，适应症为实体瘤。Novuspharma公司在意大利和英国已经开始治疗非小细胞肺癌的II期临床试验。2001年1月在美国开始了一项治疗小细胞肺癌的II期临床试验。此外，在欧洲还在进行治疗卵巢癌和胃癌的II期临床试验。针对胰腺癌的II期临床试验也已经在美国开始病人募集工作。目前开发的铂类化合物抗癌药有两类，一类是单核铂类化合物，例如奥沙利铂；另一类是多核铂类化合物。遗憾的是除了奥沙利铂，其他单核铂类化合物的开发进展不大。多核铂类化合物在结构上和顺铂有差异，其作用机制和顺铂也有不同，这样的化合物有可能克服顺铂或卡铂的耐药性。例如，双核铂类化合物包含两个活性铂中心，两者由二元胺长链相连，它可以和DNA 形成特殊形式的加成物，如“长距”、链内或链间交联，这是传统的单核铂类化合物所见不到的。三核铂类化合物是在双核复合物的alkanediamine 骨架上引入了第三个铂中心，其目的是提高复合物和DNA的结合能力。BBR 3464就是一种三核铂类化合物，是两个单功能[trans-PtCl(NH3)2]铂单元经由一个铂四胺单元[trans-Pt(NH3)2(NH2(CH2)6NH2)2]2+连接形成。三核铂类化合物显示了比顺铂更强的抗肿瘤活性，特别是对那些经常会对其它抗癌药产生耐药性的肿瘤类型，如肺癌和非小细胞肺癌。
[药代动力学]：14名进展期实体瘤病人给药BBR 3464，剂量为0.03-0.17 mg/m2/day。给药后出现了1小时的快速分布相，终末半衰期为几天。给药方式为1小时静脉输液给药，在给药前后病人进行水化处理。在0.17mg/m2/day剂量下，血浆Cmax和AUC在第5天时比第1天更高，说明出现了药物蓄积。在24小时内，大约10%的给药剂量可以从尿中回收[1]。
[毒性]：11名进展期实体瘤病人接受BBR 3464 0.2-1.1mg/m2/day静脉输液治疗，每4周的第1天给药。在最大耐受剂量1.1mg/m2/day组，2/6病人出现了3-4级中性粒细胞减少引起的败血症，5人次出现2-3级腹泻。肾脏毒性和神经毒性不显著，没有观察到肺毒性[2]。14名进展期实体瘤患者参加的临床试验中，BBR 3464给药剂量为0.03-0.17mg/m2/day。中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性反应，也是主要的毒性反应，但持续时间比较短。另一个主要的毒性是腹泻[1]。其它的临床试验也显示中性粒细胞减少症和腹泻是主要的毒性反应[1].
[药效学]：BBR 3464对L1210和L1210/CDDP细胞系的细胞毒活性是顺铂的8和100倍。对顺铂耐药性细胞系也有活性。在浓度是敏感细胞系IC50值25倍，以及作用时间0-4小时情况下，L1210和L1210/CDDP两个细胞系对BBR 3464的摄取以及DNA 结合能力是一样的。但是敏感细胞系L1210对顺铂的摄取以及顺铂的DNA结合活性分别是L1210/CDDP细胞系的2和2.6倍。L1210和L1210/CDDP细胞系对 BBR 3464的摄取分别是顺铂的7和13倍。而BBR 3464对两种细胞DNA的结合能力分别是顺铂的13和120倍。两种药物的细胞摄取和DNA结合都以浓度依赖的方式提高[3]。
BBR 3464可以有效地治疗多种小鼠和人肿瘤模型，这些肿瘤模型很多都是获得或天然的顺铂耐药性细胞系。BBR 3464对这些肿瘤模型的活性是顺铂的100多倍[4]。裸鼠接种人肺癌、前列腺癌和卵巢癌细胞系，这些细胞系对顺铂相对耐药，裸鼠静脉注射BBR 3464或顺铂3周。顺铂治疗组肿瘤抑制（相对于对照）程度<60%，特异性生长延迟值<=1.5，并且10个肿瘤模型中只有7个有效；而BBR 3464治疗组的肿瘤重量抑制程度>60%，特异性生长延迟值>1.5， 10个肿瘤模型中9个有效[5]。
[临床试验]：实体瘤：11名进展期实体瘤病人接受BBR 3464(0.2-1.1mg/m2/day) 静脉输液给药，每4周的第1天给药。1名转移性胰腺癌病人出现部分反应[Ref: 800802948]。一项在英国进行的针对实体瘤病人的I期临床试验结果如下：18名每3周接受1次治疗的病人中，有2名出现了部分反应。而15名每4周接受1次治疗的病人中，2名出现了轻微反应。这一组中另有2名患者出现了肿瘤标志物水平的反应。每4周给药一次时，最大耐受剂量为1.1mg/m2/day；每3周给药1次时的最大耐受剂量为0.9mg/m2/day[6]。
13、治疗性癌症疫苗：BEC-2
[简介]：ImClone Systems公司正在开发以单克隆抗体BEC-2为基础的治疗性癌症疫苗 [Luvax, MelVaxR, Mitumomab]。单克隆抗体BEC-2可以模拟某些肿瘤细胞表面的GD3糖肽，诱导出具有治疗作用的免疫反应。目前处于治疗黑色素瘤的Ib/IIa 试验，并且试验已经扩展到III和IV期，虽然当前瘤体已清除，但复发危险高的黑色素瘤病人。ImClone Systems也在检测用卡介苗（BCG）作为佐剂和BEC2疫苗联合使用治疗小细胞癌的效果，在澳大利亚、新西兰、加拿大、荷兰、德国和美国已经开始了针对小细胞肺癌的III期临床试验。ImClone Systems公司和Merck KgaA公司签定了合作协议，未来将在北美地区联合销售该产品。但在北美以外的地区由Merck KgaA公司获得独占性销售权。Merck KgaA公司将负责美国和欧洲60%的开发费用，其他地区100%的开发费用。
[不良反应]：18名在1-6个月内接受肿瘤完全切除而处于无病状态的黑色素瘤患者接受BEC2/BCG黑色素瘤疫苗与钥孔血蓝蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）佐剂联合免疫，免疫方式为第0、2、4、6和10周皮内接种。在第24、37和50周时未佐剂化的BEC2 10mg静脉注射，作为加强免疫。疫苗的耐受性良好，7名病人出现发热，3名病人出现暂时的乏力，所有病人都出现BCG引起的注射位点反应。
[临床试验]：小细胞肺癌：15名对标准化疗完全或部分反应的小细胞肺癌病人在10周内接受5次BEC2/ BCG皮下免疫。第一周时BEC2的剂量是2.5mg，BCG的剂量是2x107 CFU（集落形成单位），但在第10周时，BCG的剂量已逐渐减至1x105CFU。所有病人都出现了抗-BEC2抗体，5名病人出现了可检测的抗GD3抗体反应。从诊断开始计算，病人的中位生存时间为20.5个月，8名在诊断时已经进入进展期的小细胞肺癌病人的中位复发时间为10.6个月。而7名在诊断时尚处早期的病人，其中6名在诊断后12-69个月病情仍无进一步发展。
[免疫原性]：BCG和QS21作为佐剂都可以增强BEC-2的免疫反应。20名黑色素瘤病人在接种BEC-2/BCG或BEC-2/QS21疫苗后，100%的患者体内都诱导出抗-BEC2抗体，但接种BEC2/BCG疫苗的患者只有21%（3/14）出现了抗-GD3抗体。BEC2/BCG和KLH联合使用并没有提高BEC2在黑色素瘤患者身上的免疫原性。在文献 所述的试验中，BEC2-KLH/BCG免疫的患者有4名（22%）出现了可检测的IgM抗-GD3抗体，这个比例和BEC2/BCG免疫后的比例类似。在静脉加强免疫期间，没有患者出现抗-GD3抗体，上述4名有反应的患者，只有1名出现了IgM 抗- GD3抗体水平的升高，所有病人都没有检测到IgG 抗-GD3抗体。
[附]：近期治疗性肿瘤疫苗开发最新动态
PowderMed公司和Ludwig癌症研究所9月17日宣布开始I期临床试验，用来考察一种新的治疗性肿瘤疫苗的安全性和有效性。该肿瘤疫苗为DNA疫苗，组成疫苗的DNA编码的是NY-ESO-1肿瘤特异性抗原，同时利用了PowderMed公司的微粒介导的表皮输送技术(PMEDTM) 。这项试验将在康奈尔大学的Weil医学院进行，将募集18名IIIA、IIIB或IV期非小细胞肺癌患者。
DNA疫苗是一种新的肿瘤治疗方法，通过刺激免疫系统产生细胞毒T细胞和针对癌症细胞的特异性抗体而起作用。两家单位合作开发的肿瘤疫苗针对那些细胞表面表达NY-ESO-1癌症抗原的肿瘤。NY-ESO-1由Ludwig癌症研究所发现并拥有专利，是发现的免疫原性最强的肿瘤抗原之一，在多种类型的肿瘤细胞表面表达。NY-ESO-1可以激发细胞和体液免疫。这些特性使NY-ESO-1疫苗成为可以使相当多的癌症患者受益的新型疫苗。这种疫苗利用的PMEDTM 药物输送技术是将DNA 和金微粒结合，然后利用专门的器具以很高的速度压进皮肤内。PowderMed有限公司位于英国牛津，成立于2004年5月，由原Chiron疫苗公司的PowderJect治疗性肿瘤疫苗项目组剥离出来组成。该公司拥有PMEDTM 药物输送技术，目前主要开发病毒性疾病和癌症治疗性疫苗。现在有5个项目处于临床前阶段，分别针对生殖器疱疹、乙型肝炎，生殖器疣，HIV/AIDS（与葛兰素史克合作）和肺癌（与Ludwig癌症研究所合作）。PMEDTM技术中使用的金微粒的平均直径为1-3微米，在结合了DNA以后，通过PowderJect专用器具以高压氦气驱动，以接近超音波的速度由皮肤外直接打进表皮内。金微粒的大小和密度使其可以将携带的DNA直接输送进表皮内的抗原递呈细胞内。这些细胞的直径有20微米，金微粒可以容易地进入细胞内。一旦进入抗原递呈细胞的核内，DNA就和金微粒分离，转录翻译为编码抗原蛋白，之后由抗原递呈细胞呈递，激活淋巴细胞。PMEDTM技术的先进和独特使PowderMed公司在治疗性疫苗领域拥有独一无二的竞争优势。
肺癌的5年生存率只有13%。在80%的肺癌为非小细胞肺癌，其中只有30%能够手术，其余70%或者哟由于局部进展(IIIA或IIIB期)或由于远处转移(IV期)而不适合手术。因此尽管手术是治愈的唯一希望，并没有多少患者能享受这一治疗。而且尽管早期阶段实行手术将肿瘤切除是可能的，但即使I期阶段手术后的复发率也达到40%。
NY-ESO-1抗原在多种肿瘤细胞上表达，包括黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌和膀胱癌。NY-ESO-1抗原在正常细胞上表达有限，仅在睾丸的胚系细胞上发现了高水平的表达，但是胚系细胞表面并没有HLA分子，它们并不能呈递抗原给T细胞。至今已经有超过100名患者接受了不同剂型的NY-ESO-1疫苗（非PMEDTM输送系统）的治疗。这些临床试验显示了NY-ESO-1疫苗的很好的安全性，毒性仅限于1-2级注射位点反应或感冒样症状。大多数病人在经过治疗后，体内都产生了NY-ESO-1特异性抗体以及CD8+ T 细胞。即将进行的I期临床试验是PMEDTM输送的NY-ESO-1 DNA疫苗的第一项临床试验。
9月21日，IDM(Immuno-Designed Molecules)公司宣布获得FDA的批准,可以进行一项临床试验以考察该公司的治疗性肿瘤疫苗Uvidem治疗黑色素瘤的效果。Uvidem由该公司和赛诺非-安万特公司合作开发，是一种树突细胞疫苗，由成熟的树突细胞经肿瘤细胞系裂解物处理以后得到。疫苗在IDM公司位于加州的工厂内生产。这项II期临床试验计划募集37名III或IV期黑色素瘤病人。这是IDM公司在美国启动的第二个临床试验。第一个I/II期临床试验在2003年开始，用来评价该公司另一种肿瘤疫苗Collidem治疗结直肠癌的效果。树突细胞疫苗可以治疗多种肿瘤，国内有医院进行小规模的临床应用，但还没有达到大规模生产疫苗以及商业化的程度。
Canvaxin是另一种新型治疗性肿瘤疫苗。这是一种多价的、可以表达至少38种肿瘤相关抗原疫苗。由于属于异基因疫苗，其生产成本要比病人特异性免疫治疗要低得多。同时由于是全细胞疫苗，因此可以诱导更强的免疫反应。FDA 已经批准Canvaxin为治疗侵袭性和转移性黑色素瘤的罕见药并给予了快速审批资格。目前正在进行两项国际性的Ⅲ期临床试验，用来评价治疗III和IV期黑色素瘤的效果。
[可以预防前列腺癌的中草药混合物]：Zyflamend
哥伦比亚大学医学中心9月20日宣布开始一项I期临床试验，用来考察一种中草药补充剂Zyflamend对于前列腺上皮内瘤病变（prostatic intraepithelial neoplasia，PIN）发展为前列腺癌的预防作用。Zyflamend通常作为抗炎药物使用。PIN是前列腺癌前病变，如果不加干预，诊断为PIN的病人有50-70%的可能发展为前列腺癌。Zyflamend在体外显示了抑制前列腺癌细胞增殖的能力，使癌细胞的增殖降低了78%，也可诱导癌细胞凋亡。Zyflamend由New Chapter公司生产，由10种草药组成，分别为迷迭香（rosemary）、姜黄（turmeric）、生姜（ginger）、圣罗勒（holy basil）、绿茶（green tea）、虎杖（hu zhang）、 黄连（Chinese goldthread）、伏牛花（barberry）、牛至（oregano）和黄芩（Baikal skullcap）。Zyflamend可以抑制环氧酶-2(COX-2)炎症反应通路。慢性炎症反应在多种器官组织的癌变过程中起重要作用。抑制这个炎症通路可以预防某些癌前病变向癌进展，例如前列腺癌和结肠癌。而和其他COX-2化学抑制剂相比，这种草药抑制剂不会引起胃肠道不良反应。这种草药补充剂和其他草药产品的不同之处是它并不是标准分离的化学物质，它以浓缩的方式释放草药，而草药本身仍然属于“食品”范畴。这项I期临床试验将考察Zyflamend的安全性和耐受性，参加者是48名年纪在40-75之间的诊断为PIN的患者，患者将一日3次服用Zyflamend，整个治疗过程长达18个月。
PIN意味着前列腺上皮细胞分裂比正常上皮细胞更快，在这种情况下，异常的前列腺上皮发展为前列腺癌的风险很高。
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