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世界在研新药精选(一)
世界在

简介
简介:本报告精选133种处于临床开发或报批阶段的创新药物进行详细介绍,内容包括产品的开发背景、开发状态、化学结构、药代动力学、药效学、不良反应、临床试验、产品的市场信息与商业前景等全面的信息。所选择的产品具有如下特点:处于临床后期开发阶段(Ⅲ期临床)或已经进入报批状态,成功的可能性极大;产品疗效确切,甚至改变原有的治疗标准,或者是某一类新药的第一个产品,属于真正的创新药物;所针对的适应症为中国的常见病、多发病,适应人群广泛(如癌症、心脑血管疾病、抗生素及抗病毒药物等),具有良好的市场前景。本公司在2003和2004年已推出两本《世界在研新药精选》,所收录的产品将近300个。所有产品均已收录进我们所开发的《世界在研新药数据库》,我们将对这些产品进行跟踪,并对产品信息进行及时更新。《世界在研新药数据库》已收载产品3000余个,实时更新,为新药研发人员提供重要的参考资料。2007年增补产品31个,总产品数164个。
目 录


一、心血管系统疾病治疗药物... 1
1、降血脂药物:colestimide. 1
2、长效钙通道阻断剂:bepridil. 2
3、血小板糖蛋白GPIIb-IIIa受体拮抗剂:lefradafiban. 4
4、血小板凝聚抑制剂:帕米格雷... 5
5、第三代双氢吡啶类钙通道阻断剂:马尼地平... 7
6、胺碘酮换代产品:dronedarone. 8
7、开发中的心律失常治疗药物:otenzepad. 10
8、开发中的心力衰竭治疗药物:南力农(nanterinone)... 11
9、高血压治疗药物:Carmoxirole. 13
10、外周血管疾病治疗药物:Mesoglycan. 14
11、溶栓药物:前尿激酶(Pro-urokinase)... 15
12、血管紧张素II拮抗剂:Forasartan. 16
13、开发中的冠心病治疗药物:rFGF-2. 17
14、中枢内肽酶抑制剂:ecadotril. 18
15、新型钙拮抗剂:Fantofarone. 20
16、高血压治疗药:奈比洛尔... 21
17、新获批的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方药物:CADUET. 24
18、L-型/T-型钙通道双重阻断剂:依福地平... 25
19、升高高密度脂蛋白的药物:Torcetrapib. 27
20、钙离子通道阻断剂类高血压治疗药物:Lemildipine. 28
21、开发中的心力衰竭治疗药物:MS 857. 31
22、脂质体前列腺素E1:TLC C 53. 33
23、抗血栓药物:Samixogrel. 34
24、ACE/NEP双向抑制剂:Fasidotril. 35
25、升高高密度脂蛋白药物:烟酸... 35
二、神经系统疾病治疗药物... 37
26、脑血管疾病治疗药物:奈非西坦... 37
27、肌萎缩侧索硬化症治疗药物:Xaliproden. 38
28、神经保护药物:NXY 059(Cerovive)... 40
29、开发中的麻醉药:RO 486791. 42
30、开发中的脑梗塞治疗药物:EPC K1. 43
31、开发中的中风治疗药物:YM 900. 44
32、新批准的单胺氧化酶抑制剂类帕金森氏病治疗药物:rasagiline. 46
33、癫痫治疗药物:Rufinamide. 49
34、中风治疗药物:arundic acid. 50
35、癫痫治疗药物:Remacemide. 51
36、脑癌治疗药物:Crisnatol. 53
37、创伤性脑损伤治疗药物:Dexanabinol. 54
38、癫痫治疗药物:Erlosamide. 56
39、癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物:pregabalin. 56
40、来自深海的神经保护药物:Zinocotide. 58
41、失眠治疗药物:TAK-375(Ramelteon)... 60
42、记忆增强剂:CX516. 61
43、外周阿片κ受体激动剂:Asimadoline. 63
44、新上市的酒精成瘾治疗药物:acamprosate. 63
45、中枢神经系统保护剂:YM 900. 65
三、抗生素... 67
46、喹诺酮类抗生素:西他沙星... 67
47、碳青霉烯类抗生素:lenapenem.. 69
48、氟喹诺酮类抗生素:CI 990. 71
49、新批准的新型抗生素:Tigecycline. 73
50、新一代安莎霉素类抗生素:Rifalazil. 75
51、碳青霉烯类抗生素:Sulopenem.. 76
52、碳青霉烯类抗生素:Ritipenem.. 77
53、二氢叶酸还原酶抑制剂:Iclaprim.. 79
54、新一代糖肽类抗生素:Dalbavancin. 80
55、氟喹诺酮类抗生素:Garenoxacin. 81
四、抗肿瘤药... 83
56、第三代雌激素受体调节剂:Arzoxifene. 83
57、实体瘤治疗药物:pibrozelesin. 85
58、新型微管抑制剂:taltobulin. 86
59、开发中的抗癌化合物:elinafide. 87
60、胰腺癌治疗药物:SCH 66336. 89
61、血管生成抑制剂:AGM 1470. 90
62、化疗心脏保护药物:dexrazoxane. 92
63、热休克蛋白HSP90抑制剂类抗癌化合物:NSC 330507. 93
64、白介素-1β突变体:Mobenakin. 95
65、新型长春花碱衍生物:Vinflunine. 96
66、多聚体/铂复合物类抗癌药:AP-5346. 97
67、三核铂抗癌药物:BBR 3464. 98
68、治疗性癌症疫苗:BEC-2. 100
69、开发中的蒽环类抗肿瘤药:teloxantrone. 102
70、开发性中的肝癌治疗药物:Nolatrexed. 103
71、核苷类似物类抗肿瘤药:CS 682. 106
72、PEG化的紫杉醇:ABI 007. 107
73、抗肿瘤药物:左亚叶酸钙(Calcium levofolinate)... 108
74、开发中的肝癌治疗药物:氯法齐明... 110
75、开发中的抗肿瘤药:Pemetrexed. 111
76、小分子Raf激酶抑制剂:Bay-43-9006. 113
77、肿瘤血管生成抑制剂:2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)... 113
78、肿瘤免疫治疗药物:FLT-3配体... 115
79、癌症骨转移靶向治疗药物:STR. 116
五、激素类药物... 118
80、口服垂体后叶加压素V1a拮抗剂:Relcovaptan. 118
81、男性避孕药:desogestrel. 119
82、新开发的减肥药物:Rimonabant. 120
83、开发中的疫苗产品:Hib-DTaP-HBV结合疫苗... 120
84、免疫调节药物:SomatoKine. 122
85、生长激素释放因子激动剂:ibutamoren. 123
86、黄体激素释放激素(LHRH)激动剂:Deslorelin. 125
六、消化系统疾病治疗药物... 127
87、腹泻治疗药物:Racecadotril. 127
88、肠道清洁剂:口服磷酸钠溶液... 127
89、幽门螺杆菌疫苗... 128
90、质子泵抑制剂:SB 641257. 129
91、开发中的消化性溃疡治疗药物:PD 136450. 130
92、便秘治疗药物:lubiprostone. 131
七、抗病毒药物... 134
93、新批准的乙肝治疗药物:Entecavir(恩替卡韦)... 134
94、人类巨细胞病毒抑制剂:BAY 384766. 135
95、慢性丙肝治疗药物:Viramidine. 136
96、免疫调节剂:VX 497. 137
97、慢性疲劳综合征及病毒感染类疾病治疗药物:Ampligen. 139
98、氧自由基抑制剂:Ceplene. 140
八、血液系统疾病治疗药物... 142
99、合成维甲酸化合物:Tamibarotene. 142
100、红细胞生成素未来的挑战者:Hematide. 143
101、DNA甲基化抑制剂:Azacitidine. 144
102、血小板生成素:Pegacaristim.. 145
103、儿童白血病治疗药物:clofarabine. 146
九、皮肤及五官科疾病治疗药物... 149
104、新批准的老年黄斑变性治疗药物:pegaptanib sodium.. 149
105、视网膜剥离症治疗药物:INS 37217. 150
106、癌症及老年黄斑变性治疗药物:Prinomastat. 151
107、寻常性痤疮治疗药物:Adapalene. 153
108、口腔炎治疗药物:palifermin. 155
109、痉挛性斜颈治疗药物:B型肉毒杆菌毒素... 156
110、脚癣治疗药物:2%硝酸舍他康唑乳膏剂... 158
十、诊断产品... 160
111、基因芯片产品:AmpliChip CYP450. 160
112、核磁共振显影剂:Ferumoxtran-10. 160
113、心血管系统疾病诊断用显影增强剂:ATL 146e. 161
十一、骨骼肌肉系统疾病治疗药物... 162
114、骨质疏松症治疗药物:ED-71. 162
115、骨折及骨退行性疾病治疗药物:TAK 778. 163
116、类风湿性关节炎治疗药物:Pegsunercept. 164
117、选择性雌激素受体调节剂:Ospemifene. 165
118、类风湿性关节炎治疗药物:Pegsunercept. 168
十二、泌尿生殖系统疾病治疗药物... 169
119、慢性肾衰高磷血症治疗药物:Sevelamer. 169
120、治疗ED的复方药物:AlibraTM. 170
121、男性性功能障碍治疗药物:Avanafil. 171
122、压力性尿失禁治疗药物:dabuzalgron hydrochloride. 173
123、甲状旁腺亢进症治疗药物:Cinacalcet hydrochloride. 174
124、尿毒症性瘙痒治疗药物:Nalfurafine hydrochloride. 176
十二、呼吸系统疾病治疗药物... 177
125、过敏性鼻炎复方药物:氯雷他定/montelukast. 177
126、慢性阻塞性肺病治疗药物:revatropate. 178
十三、糖尿病治疗药物... 180
127、新型糖尿病治疗药物:Vildagliptin. 180
128、糖尿病并发症治疗药物:Pimagedine. 181
129、糖尿病足治疗药物:pexiganan. 182
130、新型2型糖尿病治疗药物:Liraglutide. 184
131、糖尿病角膜病变治疗药物:risarestat. 186
132、糖尿病肾病治疗药物:Pyridoxamine. 187
133、口服胰岛素:HIM2(hexyl insulin monoconjugate 2)... 188
十四、R&D Direction 评选出的最具开发价值及创新性的100种新药... 189
2007增补产品目录
新批准的结直肠癌靶向治疗药物:panitumumab        199
开发中的广谱头孢抗生素ceftaroline        200
女性性欲低下及唤起障碍治疗药物flibanserin的开发        201
急性中耳炎治疗药物:单次给药阿奇霉素缓释剂        202
乳腺癌治疗新药:Ixabepilone        203
进展期肾癌治疗新药:Temsirolimus        206
新批准的淋巴瘤治疗药物:Vorinostat        209
新批准的糖尿病治疗新药:Sitagliptin phosphate        210
新批准的慢性髓细胞白血病治疗药物:Dasatinib        213
开发中的口服免疫抑制剂:CP 690550        214
开发中的乙肝治疗新药:Pradefovir        215
开发中的痛风治疗新药:Febuxostat        216
血小板ADP P2Y12受体拮抗剂:AZD 6140        217
CRx-026和药物组合筛选        218
开发中的抗EGFR完全人单克隆抗体:Panitumumab        219
糖尿病视网膜病变治疗药物:Ruboxistaurin        220
研发中的乙肝治疗药物        223
阿片类镇痛药:瑞芬太尼        228
高血压治疗复方药物:Triapin        230
开发中的流感治疗药物:RWJ 270201(peramivir)        231
新批准的T-淋巴细胞白血病治疗药物:奈拉滨(Nelarabine)        233
新批准的非肽类HIV蛋白酶抑制剂:替拉那韦(tipranavir)        234
有希望的靶向抗癌药物:磷酸曲西立滨        236
新发现的可预防肝癌的化合物        236
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂:依普罗沙坦        237
开发中的HIV进入抑制剂:TNX-355        238
新上市的镇痛药:羟考酮/布洛芬(5mg/400mg)复方片剂        239
新上市的血脂调节药:延长释放型烟酸(PR烟酸)        240
新批准的多激酶抑制剂:Sunitinib maleate        241
新上市的前列腺增生治疗药物:多沙唑嗪胃肠治疗系统        244
阿莫西林/克拉维酸钾缓释片        245


一、心血管系统疾病治疗药物
1、降血脂药物:colestimide
    [化学名]:1H-imidazole,2-methyl, polymer with (chloromethyl)oxirane
    [CAS]:95522-45-5
    [开发公司]:发明者为三菱化学工业公司,现由山之内公司在日本销售。
    [开发阶段]:上市(日本,适应症为高胆固醇血症)
    [ATC分类]:胆汁酸结合剂(C10A-C)
    [给药方式]:口服
    [简介]:Colestilan [MCI 196, CholebineR, colestimide]为一种离子交换树脂,属于胆汁酸螯合剂。最初由三菱化学工业公司开发,用于治疗高脂血症。1999年7月由山之内公司以Cholebine为商品名在日本首先上市。Colestilan的活性是消胆胺的5倍,因此每日口服的剂量可以减少。这可以避免许多和消胆胺有关的胃肠道不良反应。但仍有病人在服用Colestilan后出现了便秘和胃肠涨气等不良反应。
    [不良反应]:160名患者口服colestilan 3或4g/day,服用48周,10.8%的患者发生便秘,8.9%的患者发生胃肠涨气[1]。
    [药效学]:临床前研究:colestilan可以降低大鼠淋巴液中的乳糜微粒的水平以及降低门静脉血中胆汁酸的水平。在给药colestilan 8天后,肝脏HMG-CoA还原酶活性和粪便中胆汁酸的浓度均升高[2]。Colestilan对胆固醇饲喂兔的降胆固醇活性是消胆胺的4.3倍。肝脏LDL受体mRNA水平在给药colestilan后提高,但即使在LDL受体缺失的兔身上,colestilan依然显示了降脂效果,这是因为VLDL分泌降低所致[2]。临床研究:colestilan 4g/day,每日2次,服用7天可以将男性志愿者血总胆固醇水平降低27%(相对于基线水平)和16.8%(相对于安慰剂组)。LDL-胆固醇水平也显著降低,而HDL-胆固醇和甘油三酯水平没有改变[3]。16名高脂蛋白血症患者服用colestilan(3g/day)12周,低密度脂蛋白
水平显著降低,和基线值相比,血总胆固醇和LDL胆固醇水平也显著降低[4]。
    [临床试验]:160名高胆固醇血症患者口服colestilan (3或4g/day)48周,总胆固醇和LDL –胆固醇水平显著降低,和基线值相比,HDL-胆固醇水平显著提高。此外,那些甘油三酯基线值<150mg/dl的患者在经过colestilan治疗后,血甘油三酯水平有了显著提高。但基线值≥150mg/dl的患者治疗后甘油三酯水平的提高无显著性。在接受有效性评价的122名患者中,72.1%被认为至少是中等程度的改善[5]。一项在日本进行的剂量探索试验发现colestilan的理想剂量是3 g/day[6]。
2、长效钙通道阻断剂:bepridil
    [化学名]:1-Pyrrolidineethanamine, beta-[(2-methylpropoxy)methyl]-N-phenyl-N-(phenylmethyl)-
    [分子式]:C24H34N2O
    [CAS]:64706-54-3
    [开发公司]:发明者为Akzo Nobel,Carter-Wallace公司和三共公司获得授权。
    [开发阶段]:上市(多个国家,适应症为心绞痛和心律不齐)
    [ATC分类]:苯烷基胺衍生物(C08E-A)
    [给药方式]:口服
    [简介]:bepridil [CERM 1978、ORG5730、bepadin、BepricorR、CordiumR、VascorR]为diarylaminopropylamine衍生物,是一种长效钙通道阻断剂,同时具有钠和钾通道阻断剂活性。该化合物还可在细胞内作为钙调素拮抗剂发挥作用。Bepridil具有抗心绞痛作用,以及I、III和IV类抗心律失常作用。该化合物由Akzo Nobel公司开发,在美国和加拿大的权利已授权给Carter-Wallace公司,日本权利授权给三共公司。Bepridil 1981年首先在法国上市,之后陆续引入比利时、爱尔兰、日本和美国市场。适应症为慢性稳定性心绞痛和快速性心律不齐。Bepridil具有良好的血液动力学特性,可以接受的风险-效益比。可以用于:(1)作为那些对其他抗心绞痛药物不能耐受或反应较差的心绞痛患者的二线治疗药物;(2)作为快速型心律失常患者的有效治疗药物。
    [药代动力学]:Bepridil口服后100%可经胃肠道吸收,但由于肝首过效应,口服生物利用度只有60%。每日剂量为300mg,当达到稳态时,Cmax值近似于1.0-1.5mg/L,tmax值大约为2h。在治疗剂量(200-400mg/day)范围内,血bepridil 浓度和给药剂量线性相关[1]。口服bepridil的药物分布可以用二室模型描述,分布半衰期大约为2小时,分布容积为8L/kg,99%以上的药物和血浆蛋白结合[1]。由于平均清除半衰期很长(42小时),因此可以每日给药一次[2]。Bepridil至少有17种代谢产物,其中的一个(4-hydroxy-N-phenylbepridil)有一定药理学活性。代谢产物主要通道肾脏清除,大约1%通过粪便清除[1]。
    [不良反应]:Bepridil相关不良反应的发生率相对较低,而且大多数为轻到中度,剂量达到400mg/day时耐受性良好。最常出现的不良反应是胃肠道和神经系统不良反应。包括头晕、恶心、头痛、虚弱、腹泻、呼吸困难、消化不良、神经过敏和心悸。引起病人退出试验的不良反应包括胃肠道反应(1%)、头晕(1%)、室性心律失常(1%)和昏厥(0.6%)[1]。在一项多中心临床试验中,运动诱导心绞痛患者接受bepridil (100-400mg/day)、心得安(60-240mg/day)或安慰剂治疗24周。治疗期间bepridil 治疗组患者发生心脏系统不良反应(心衰、房室传导阻滞和其他心律失常)的几率显著低于心得安组(0/78 vs 5/78)。其他非心脏系统不良反应(低血压、支气管痉挛、过敏反应、精神问题和胃肠道反应)的发生率也显著低于心得安组(9/78 vs 23/78) [3]。Bepridil 可以延长QT间期,因此从理论上可能增加严重室性心律不齐,如尖端扭转型室速的发生率。但和其他可以延长QT间期的药物相比,bepridil引起尖端扭转型室速的几率较低。欧洲进行的临床试验发现患者年纪在61-90岁之间,特别是女性发生间断扭转型室速的可能性增加[4]。Bepridil的禁忌症包括有严重室性心律失常病史、病窦综合征、二或三度房室传导阻滞、低血压、未控制的低钾血症、失代偿心功能不全、先天性QT 间期延长以及服用其他可延长QT 间期药物的情况。急性心梗情况下也不应服用Bepridil [1] [4]。
   [临床试验]:心室早期收缩(PVCs)和心房早期收缩(PSVCs)患者参加的多中心临床试验发现45.5%接受bepridil(100mg/day)给药的患者症状有了中等程度或更好的改善;200mg/day剂量组这一比例增加到58.1%;300mg/day剂量组这一比例增加到67.6%。bepridil显著降低了心率,但对血压没有显著影响[5]。一项为期4周多中心临床试验显示,接受bepridil (200mg od)治疗的患者,68%的患者心室早期收缩的发生频率降低,而接受丙吡胺(300mg od)治疗的患者这一比率为49%[6]。在一项多中心、随机、开放临床试验中,单次静脉注射bepridil (2mg/kg)可以预防8/37名反复发作室性心动过速患者的可诱导室性心动过速的发生。随后口服bepridil治疗7天,500mg/day剂量组的16名患者有1名室性心动过速不可被诱导出,而900mg/day剂量组的16名患者中这一数字达到8人[7]。
    Bepridil用于治疗慢性稳定性心绞痛的推荐起始剂量以及常规维持剂量为300 mg/day(最大400mg/day)。老年病人以及肝肾功能损害的病人起始剂量以及常规维持剂量减为200mg/day,最大允许剂量为300mg/day[1]。23名心绞痛患者每日两次口服bepridil 200mg 4周后,和安慰剂组相比,心绞痛的发作频率和硝酸甘油的使用量都显著降低[8]。另一项双盲平行试验显示,那些服用bepridil至少9个月的心绞痛患者,如果换为安慰剂治疗4周,和继续用bepridil相比,病情显著恶化[9]。在日本进行的一项多中心临床试验发现,接受bepridil治疗的心绞痛患者有65.5%病情至少有了中等程度的改善,而硝苯地平组的患者比例为61.5%,两者没有统计学差异[10]。在另一项多中心随机双盲临床试验中,口服bepridil 200-400 mg/day,治疗8周显著提高运动耐受性,显著降低心绞痛病人的心率,这些心绞痛病人对diltiazem具有耐受性[11]。
3、血小板糖蛋白GPIIb-IIIa受体拮抗剂:lefradafiban
    [化学名]:(3S,5S)-5-[[[4'-(carboxyamidino)-4-biphenylyl]oxy]methyl]-2-oxo-3- pyrrolidineacetic acid, dimethyl ester
    [分子式]:C23H25N3O6
    [作用机制]:血小板糖蛋白GPIIb-IIIa受体拮抗剂,抗血栓药物。
    [开发公司]:勃林格殷格瀚公司
    [开发阶段]:II期临床(美国和欧洲,适应症为不稳定心绞痛和心肌梗塞)
    [ATC分类]:肝素之外的其他类血小板凝聚抑制剂(B01A-C)
    [简介]:Lefradafiban[BIBU 104, BIBU 104XX]是fradafiban的口服前药,属于糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。该药物目前由勃林格殷格瀚公司开发,在美国和欧洲作为抗血栓药进行治疗急性冠脉综合征(包括不稳定心绞痛和心肌梗塞)的II期临床试验。该药物对于预防不稳定心绞痛和心肌梗塞时的血管再阻塞有一定作用。
    [药代动力学]:64名接受经皮冠脉成形术的患者给药lefradafiban,剂量为90、135或180mg/day,血小板纤维蛋白原受体占有率为浓度依赖性,稳定时间可以达到48小时[1]。12名健康志愿者接受lefradafiban给药,10mg lefradafiban溶解于水溶剂中,以口服、或直接注入空肠、回肠和结肠方式给药(试验为交叉设计)。和口服给药和小肠给药方式相比,结肠给药的生物利用度降低,最大血浆浓度降低,平均吸收时间延长,fradafiban从肾脏的排出量降低。口腔、空肠和回肠给药的吸收率和吸收程度没有显著的差异。口服给药后的tmax为1.72h。分布和消除半衰期分别为0.12和10.16h。表观总清除率和肾清除率分别为24.6和 4.05L/h [2]。
    [不良反应]:接受180mg/day剂量的lefradafiban给药的一些患者出现了粘膜出血,但90和135mg/day剂量时耐受性良好[1]。64名接受经皮冠脉成形术的患者给药lefradafiban,当剂量为180mg/day时出现了频繁的出血,特别是鼻粘膜和牙龈出血[3]。
    [药效学]:临床药效学:单次口服50-150mg lefradafiban可以显著而且可重复性抑制体外ADP-和胶原诱导的血小板凝聚。lefradafiban 75-300mg/day给药时间达6.3天时,该效果可以得到维持[4]。64名接受经皮冠脉成形术的患者给药lefradafiban,剂量为135 mg/day时耐受性良好,通过纤维蛋白原受体占有情况分析,在给药48小时后,可以引起可预测的,血小板功能的稳定的抑制[3]。在FROST 试验中,肌钙蛋白-I 水平升高的患者其死亡、和需要进行PCI或CABG治疗的发生率也升高[5]。临床前实验:应用小鼠血栓形成模型所作的实验发现,口腔给药lefradafiban 30和100mg/kg可以将血栓形成量降低30%和55%。猴子口腔给药lefradafiban 1mg/kg可以将胶原诱导的血小板凝聚抑制67%(给药4小时后)和44%(给药8小时后)[6]。
    [临床试验]:在FROST (Fibrinogen Receptor Occupancy Study)试验中,531名不稳定心绞痛患者接受lefradafiban治疗1个月,药物的安全性和疗效进行了初步评价。Lefradafiban(60-135mg/day)剂量依赖性的提高出血的发生率,90mg/day剂量时在可接受的增高出血发生率的情况下可以降低缺血事件的发生率(即风险/效益比可以接受)[7]。
4、血小板凝聚抑制剂:帕米格雷
    [化学名]:1H-pyrrole-1-acetic acid, 2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-thiazolyl]-,ethyl ester
    [分子式]:C25H24N2O4S
    [CAS号]:101001-34-7
    [开发公司]:Akzo Nobel公司/日本烟草公司
    [开发阶段]:申报(日本,适应症为动脉阻塞性疾病)
    [ATC分类]:肝素之外的血小板凝聚抑制剂(B01A-C)
    [给药方式]:口服
    [简介]:帕米格雷(Pamicogrel,KBT 3022,KB 3022,TO 192)是一种环氧酶抑制剂,具有很强的抗血小板凝聚活性,而几乎没有抗炎或致溃疡作用。该产品由Akzo Nobel公司和日本烟草公司合作开发,用于治疗动脉阻塞性疾病。日本烟草公司原来的合作伙伴是Kanebo公司,1999年,Kanebo公司的制药业务与欧加农公司的日本业务部(即Akzo Nobel公司)合并形成了欧加农日本公司。帕米格雷在日本进入申报阶段,已提交了新药上市申请。临床试验数据证实帕米格雷治疗动脉阻塞性疾病有效且安全。目前尚没有比较性临床试验数据,但临床前研究发现帕米格雷的效果要强于阿斯匹林,而且没有阿斯匹林的副作用。帕米格雷的作用机制和噻氯匹定也不同。
    [药代动力学]:6名健康志愿者单次口服帕米格雷5、15和30mg,每个剂量之间间隔2周,3个剂量的AUC0-24h的值分别为147.8、372.4和625.6ng×ml-1×h。活性代谢产物去乙基帕米格雷的消除半衰期值分别为15、15.2和11.9h[1]。
    [不良反应]:总结3个慢性动脉阻塞性疾病患者参加的临床试验数据,帕米格雷的不良反应轻微且为暂时性,只有<5%的患者报告了不良反应[2][3][4]。
    [药物相互作用]:临床前研究:帕米格雷的去乙基代谢产物在血浆中与白蛋白高度结合。在平衡透析实验中,当华法令、甲苯磺丁脲、布洛芬或氟比洛芬加入后,去乙基帕米格雷的蛋白结合率显著降低,上述药物都是与白蛋白的I或II位点结合。因此当帕米格雷和上述药物合用时应该考虑这种比较竞争效果[5]。
    [药效学]:帕米格雷可以抑制胶原诱导的富含血小板血浆中的血小板凝聚,其活性是阿斯匹林的100倍[6][7]。帕米格雷可以抑制环氧酶和5-脂氧酶的的活性,但不能抑制TXA2合成酶的活性。而活性代谢产物去乙基帕米格雷则可以抑制TXA2合成酶[7]。在豚鼠脑皮质切片组织中,帕米格雷以及去乙基帕米格雷可以剂量依赖性的抑制花生四烯酸诱导的组织水肿,改变Na+和K+的内容。帕米格雷以及去乙基帕米格雷可以剂量依赖性地抑制脑组织匀浆的脂质过氧化。而阿斯匹林和消炎痛没有上述效果。在脑缺血动物模型中,帕米格雷可以显著抑制脑水容量的增加[8]。帕米格雷及去乙基帕米格雷可以抑制兔中性粒细胞功能,表明该化合物可以预防中性粒细胞介导的组织损伤。一项在小鼠身上所进行的比较实验发现帕米格雷比阿斯匹林、噻氯匹定或西洛他唑更有效地抑制多形核细胞的浸润[9]。口服给药后,帕米格雷显著抑制豚鼠血栓形成。阿斯匹林和消炎痛也有显著抑制效果,但噻氯匹定的效果不显著。帕米格雷也可使花生四烯酸诱导的小鼠死亡降低80% [10]。在阿斯匹林不敏感大鼠动脉血栓模型中,去乙基帕米格雷可以产生强效抗血栓作用[11]。临床研究:6名健康志愿者单次口服帕米格雷5、15和30mg,各剂量组之间间隔2周。从给药2小时起就产生了剂量依赖性血小板凝聚抑制效应,给药后24小时效果仍然持续[1]。健康志愿者每日口服一次帕米格雷5mg,服用7天,在停药后3天,药物的血小板凝聚抑制作用依然存在[12]。
5、第三代双氢吡啶类钙通道阻断剂:马尼地平
    [简介]:马尼地平是一种亲脂性的,第三代双氢吡啶类钙通道阻断剂,对血管平滑肌具有高度选择性,因此可以显著地诱导外周血管舒张,而心脏抑制作用却很轻微。此外,马尼地平不会显著影响去甲肾上腺素水平,表明其不会影响交感神经系统。该药物服用后作用逐渐出现但持久,可以每日只服用一次。马尼地平可以舒张肾脏输出和输入动脉,对肾脏有一定益处,而对肾脏的作用和其抗高血压作用并不相关。每日口服一次马尼地平对轻到中度高血压病人有效而且耐受性良好。值得注意的是,在一项大规模的双盲临床试验中,马尼地平组发生脚踝水肿的病人要显著少于氨氯地平组。马尼地平对有合并症的高血压病人也适用,例如2型糖尿病和肾功能损害。马尼地平可以提高胰岛素敏感性而不影响代谢功能。简而言之,马尼地平可以作为原发性轻到中度高血压的一线用药使用。
    [药理学]:马尼地平是第三代钙通道阻断剂,可以抑制平滑肌细胞上的L-型和T-型钙通道,使外周血管舒张,造成血压下降。钙内流的抑制作用是逐渐出现的,在洗刷期后作用仍持续存在。患者服药后作用可以持续24小时。在推荐剂量内,马尼地平对心率或心电生理参数没有临床显著意义的影响。治疗剂量的马尼地平也不会影响去甲肾上腺素的水平。马尼地平对高血压病人的肾脏有益,已经有肾功能损害的病人也可使用马尼地平。在一项为期12周的由合并慢性肾功能不全的高血压患者参加的临床试验中,患者在经过马尼地平治疗后(每日10或20毫克)肌酐清除率显著提高,血清肌酐水平显著降低。而硝苯地平(每日30或60毫克)却没有上述效果。
治疗剂量的马尼地平对伴有或不伴有糖尿病的高血压患者的血糖和血脂代谢没有影响。
    [药代动力学]:餐后状态,单次口服马尼地平20毫克后1-4小时,血药浓度达到峰值,平均峰值为7.8ng/ml。药物血浆蛋白结合程度高,达到99%,药物广泛分布到组织内。进食后药物的吸收程度可以显著提高,重复给药后药物不会发生累积。口服马尼地平后,药物经历广泛的肝脏首过效应,63%的药物从粪便排出。健康志愿者单次口服马尼地平5、10或20毫克后,平均终末清除半衰期为3.9-7.95小时。严重肝脏损伤的患者清除显著延迟。
    [临床疗效]:马尼地平10-40毫克/天可以显著、并且剂量依赖性地降低成人以及老年人轻到中度高血压患者的坐位收缩压和舒张压。在为期4周到3年的临床试验中,血压降低在随访期开始时最明显,到试验终点时仍然持续。各个剂量组患者的昼夜血压节律仍然维持。马尼地平每日10或20毫克对原发性高血压病人的降压效果和其他钙通道阻断剂相似,包括氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、lercanidipine和拉西地平。但接受马尼地平治疗的患者血压正常化的比例要显著高于lercanidipine治疗组患者(35%Vs18%;p<0.005)。而且,最近的一项由2型糖尿病并伴有轻微蛋白尿的高血压患者参加的临床试验显示,马尼地平可以比硝苯地平更大程度地改善患者的肾脏功能,马尼地平在降低脉压以及减少白蛋白排出率方面也要强于氨氯地平。
马尼地平每日10或20毫克对原发性高血压以及伴有肾功能损害的原发性高血压患者的降压效果和转化酶抑制剂类似,包括依那普利、赖诺普利和delapril。而且,马尼地平在减低血压和延缓慢性肾病患者肾功能衰竭的进展方面和依那普利一样有效。
    [耐受性和不良反应]:马尼地平的耐受性良好。最常出现的不良反应是脚踝水肿(6%)、头痛(4%)、心悸(3%)、面色潮红(2%)和头晕(2%),不良反应的发生率和剂量相关。但10或20毫克的情况下其不良反应发生率和安慰剂相比并不显著增高(发生率分别为15%、23%,安慰剂为15%)。马尼地平每日10或20毫克的耐受性和其他钙通道阻断剂相比类似,包括氨氯地平5或10毫克、非洛地平5或10毫克、拉西地平 4或6毫克、尼卡地平10或20毫克、硝苯地平30或60毫克。但一项大规模临床试验显示,马尼地平患者发生脚踝水肿的比例要显著低于氨氯地平;另一项小规模的非盲临床试验也显示lercanidipine治疗的患者发生脚踝水肿的比例要显著高于马尼地平。其原因可能是马尼地平缺乏交感活性所致。尽管马尼地平和硝苯地平治疗伴有肾功能损害的高血压患者时不良反应的发生率类似,但马尼地平治疗患者发生严重不良反应的比例要显著低于硝苯地平。马尼地平每日10或20毫克的耐受性和依那普利10或20毫克类似。一项大规模(1700人以上)、为期3年的临床试验显示马尼地平治疗患者发生治疗相关不良反应的比例非常低。
    [三代钙通道阻断剂的差别]:第一代钙通道阻断剂为短效化合物,易引起折返室速以及交感活性;如硝苯地平;第二代钙通道阻断剂为血浆半衰期延长的化合物,如氨氯地平;第三代钙通道阻断剂为高度亲脂性化合物,很强的膜结合性,缓慢释放到钙通道,起效缓慢而持久。
6、胺碘酮换代产品:dronedarone
[简介]:Dronedarone [SR 33589; SR 33589B]是一种钾离子通道阻断剂,化学结构上和胺碘酮类似,该药由法国的赛诺非圣特拉堡公司(现赛诺非安万特公司)作为III类抗心律失常药物开发。目前处于治疗心房纤颤的III期临床开发阶段。去年公布的在欧洲进行的名为EURIDIS,以及在美国/澳大利亚/非洲进行的名为ADONIS的III期临床试验结果表明dronedarone有希望成为胺碘酮的换代产品。胺碘酮目前是治疗房颤的标准药物。
房颤是最常见的持续性心律失常,影响了10%的老年人。欧盟和美国的患病人数分别达到了400万和250万。房颤的症状是快速的,不规律的心跳,频率可以达到350-600bpm。房颤可以引起过快的心室率,而心室率过快则可引起低血压、肺充血、心肌梗塞,晕厥以及栓塞,这些都可以导致死亡。
房颤的治疗目标是控制心室率,恢复并维持正常的窦性心律。窦性心律的维持被认为是房颤治疗的最终目标。现在用于治疗房颤的药物包括如下几类:钙通道阻断剂、β阻断剂和强心剂、抗凝剂(和心率控制药物联合使用预防血栓)、III类抗心律失常药。III类抗心律失常药是房颤治疗药物研发热点,除了dronedarone外还有多个该类药物处于开发阶段,理想的药物应该具备以下几个特性:比现有的III类抗心律失常药更有效、引起proarrhythymia的风险低、更好的安全性和耐受性、和其他药物发生相互作用的风险低。Dronedarone是胺碘酮的衍生物,因为其不含有碘,亲脂性比母体化合物弱,所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。Dronedarone可以抑制钠、钾和钙离子流,是α和β肾上腺素受体拮抗剂,但和胺碘酮不同,dronedarone对甲状腺素受体几乎没什么作用。
    [开发动态]:EURIDIS试验的全称为:EURopean trial In atrial fibrillation or flutter patients receiving Dronedarone for the maIntenance of Sinus rhythm;ADONIS试验的全称为:American-Australian-African trial with DronedarONe in atrial fibrillation or flutter patients for the maintenance of Sinus rhythm;两项试验均是大规模多中心临床试验,参加试验的患者总数超过1200人。试验结果在2004年德国慕尼黑召开的第26届欧洲心血管协会年会上公布。试验结果表明dronedarone可以有效地控制房颤或房扑的复发,而耐受性和安慰剂类似,并且在12个月的随访期内没有尖端扭转型室速发生。
EURIDIS试验有612名患者参加,在14个欧盟国家77个临床试验中心进行。ADONIS试验有625名患者参加,在5个国家的115个临床试验中心进行。两项试验都是为期12个月的双盲、安慰剂对照试验。病人随机分组,以2:1的比例接受口服dronedarone 400mg,每日2次或安慰剂的治疗。
患者的标准包括:年龄不小于21岁,在随机分组之前窦性心律持续时间要不少于1个小时,在随机化之前的3个月内至少有一次心电图记录到的AF/AFL发作事件,之前接受胺碘酮治疗而引疗效不好停止治疗的患者排除在试验外,但应耐受性差而停药的患者可以参加试验。而已经接受多3种或更多的Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗但疗效不好的患者也被排除在试验外。
试验的首要终点是从随机化到第一次记录到AF/AFL复发的时间,复发指AF/AFL的持续时间超过10分钟;次要终点包括首次记录到AF/AFL复发时的平均心室率以及与AF/AFL有关的症状。
参加EURIDIS和ADONIS试验的患者的平均年龄分别是62和64岁,两组分别有10%和17%的病人年龄大于75岁。病人既往的心血管疾病史包括高血压(54-59%)、冠心病(20-24%)和临床相关的瓣膜病(11-20%)。
两个试验结果均显示,接受dronedarone治疗的患者AF/AFL复发的中位时间要显著长于安慰剂组。EURIDIS试验中dronedarone治疗组患者相对风险(RR)降低了22%,ADONIS试验中dronedarone治疗组患者相对风险降低了28%。两个试验中dronedarone治疗组患者治疗一年后的AF/AFL累积发生率也要显著低于安慰计组患者。EURIDIS试验中治疗组和安慰剂组患者的累积发生率分别为66%和77%;ADONIS试验中的累积发生率分别为59%和79%。
AF/AFL复发人数
        安慰剂        dronedarone
EURIDIS试验        n=201        n=411
AF/AFL复发人数        155        272*
首次复发中位时间(天)        41        96
相对风险率        1        0.78
ADONIS试验        n=208        n=417
AF/AFL复发人数        146        246**
首次复发中位时间(天)        59        158
相对风险率        1        0.72
*p=0.0138 vs 安慰剂    **p=0.0017 vs 安慰剂  AF:房颤   AFL:房扑
控制心室率是抗心律失常药的一个重要方面,一个抗心律失常药即使不能维持窦性心律,至少应该在心律失常发作时可以使心室率达到某种程度的规律化,这样才能维持相对正常的搏出量。和安慰剂相比,dronedarone治疗组患者在首次AF发作时心室率显著降低,EURIDIS试验中的治疗组和安慰剂组患者的平均心室率分别为102.3bpm和117.5bpm;ADONIS试验中的平均心室率分别为104.6bpm和116.6bpm。
    [耐受性和安全性]:两项试验显示,口服dronedarone 800mg/day,治疗12个月,其耐受性和安慰剂类似。治疗组和安慰剂组患者发生不良反应总的频率类似,分别为70%和66%。严重不良反应的发生率也类似,分别为20%和24%。因治疗相关不良反应而永久退出试验的患者比率在治疗组为9.7%,安慰剂组为7.1%。由于dronedarone是第三类抗心律失常药,因此是否具有促心律失常效应是评价该药物安全性的一个重要方面。两项试验中有超过800名患者服用dronedarone,但在12个月的随访期内没有一例患者报告尖端扭转型室速。Dronedarone的治疗也没有出现甲状腺功能异常或胺碘酮样的肺毒性。和安慰剂相比,Dronedarone也不会使充血性心力衰竭的发生率增高。但试验也发现一些问题,例如dronedarone组和安慰剂组AF/AFL的复发率都比较高(分别为66%和77%)。此外,dronedarone在左室射血分数降低病人中的长期使用耐受性和安全性还需进一步考察。


7、开发中的心律失常治疗药物:otenzepad


[化学名]:(+-)-11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]


-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-one
    [分子式]:C24H31N5O2
    [CAS]:102394-31-0
    [开发公司]:勃林格殷格瀚公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(日本,适应症为心律失常)
    [清除途径]:肝脏
    [ATC分类]:抗心律失常药(C1B)
    [给药途径]:静脉注射及口服
    [简介]:otenzepad [AFDX 116]是哌仑西平(pirenzepine)衍生物,是第一个具有心血管选择性且适合临床开发的竞争性毒蕈碱M2受体拮抗剂[1]。其活性要弱于非选择性毒蕈碱受体拮抗剂阿托品,但耐受性更好。Otenzepad最初由德国的勃林格殷格瀚公司开发,所开发的的口服和静脉注射剂型用于有症状的心搏徐缓、窦性心搏过缓、病窦综合征及其他心律失常性疾病。Otenzepad已在日本完成II期临床试验。Otenzepad是2种光学异构体组成的外消旋化合物,具有显著的临床疗效。Otenzepad还可提高心率,在治疗与低血压有关的心搏徐缓方面也有一定潜力。Otenzepad的安全范围比较宽,主要因为该化合物没有其他毒蕈碱受体拮抗剂所具有的心脏外抗毒蕈碱功能。但该化合物和地高辛还是存在相互作用的可能性。
    [药代动力学]:otenzepad的药代动力学不符合以吸收和清除半衰期为基础的经典房室模型,主要是因为在口服给药后个体的血浆浓度曲线会出现多个峰[2]。临床研究:18名健康志愿者30分钟静脉输注otenzepad (1、5、10、20、35和50mg),清除率为670ml/min,平均停留时间(MRT)为2.7h,Vdss为103L[3]。8名健康志愿者参加的双盲交叉试验检测了otenzepad (40mg)单次静脉注射的受体结合和药效学特性。放射受体分析以及HPLC分析表明心率增加和M2-受体占有率之间有线性相关,表明注射otenzepad后没有显著的立体选择性代谢物以及活性代谢物出现[4]。48名健康志愿者随机分组接受单次口服安慰剂或otenzepad (120、240或480mg),该试验考察Otenzepad的口服药代动力学。Otenzepad的口服生物利用度为45%,MRT为12.5h,tmax在给药后2.5h出现[3]。Otenzepad的口服药代动力学使其适合每日口服两次。口服120mg,每日2次或240mg,每日2次,3天后血药浓度可以达到稳态[1]。Otenzepad胃肠吸收慢,这是口服otenzepad 药代动力学的限速步骤[3]。健康志愿者单次口服otenzepad 后,原型化合物从尿中排出的比例为3-7%,表明该化合物主要通过肝脏清除[2]。
    [毒理学]:动物毒理:大鼠和狗重复口服给药otenzepad,安全性良好,体外实验也没有观察到致突变效应[2]。不良反应:8名志愿者在单次静脉注射otenzepad(40mg)后唾液分泌显著增加[4]。但3名志愿者口服otenzepad (120、240或480mg)后没有观察到抗毒蕈碱样效应[3]。50名不同类型心搏徐缓的患者接受otenzepad 270-810mg/day口服给药。不良反应包括心悸、口干和头痛,不良反应均为轻度以及可耐受性[5]。
    [药物相互作用]:Otenzepad可能会降低洋地黄类药的效果,因为Otenzepad可降低迷走神经兴奋性,而洋地黄的效应之一是提高迷走神经兴奋性。
    [药效学]:Otenzepad以简单竞争方式和毒蕈碱胆碱能受体结合,其对M2受体的亲合性是神经节(M1)受体的7倍,是腺体(M3)受体的36倍[2]。otenzepad的(+)-异构体对M2-受体的活性是(-)-异构体的8倍。临床前研究:静脉给药otenzepad剂量依赖性地提高清醒狗的心率。Otenzepad的阳性变时性(chronotropic)效应伴随有LVdP/dtmax的提高和SV的降低[2]。临床研究:通过放射受体检测分析了otenzepad对不同亚型受体的亲合性。单次静脉注射otenzepad (40mg)后,87%的M2-受体、67%的M1-受体以及29%的M3-受体被otenzepad所占据。10小时内受体占有率回复到对照值。注射后2小时,心率增加27/min。心得安没有影响otenzepad 的变时性效应。在心率增加和M2-受体占有率之间有线性关系[4]。Otenzepad作用的持续时间长,这一点要优于阿托品,阿托品的作用时间短需要在短时间内重复注射。48名健康志愿者单次给药 otenzepad (120、240或480mg)。250和480mg组的志愿者的心率显著提高,分别提高15/min和21/min 。480mg剂量组也显著提高了DBP[3]。
    [临床试验]:50名不同类型的心律过缓患者,包括病窦综合征(n=28),房室传导阻滞(13),病窦综合征+房室传导阻滞(7)以及心搏徐缓型房颤(2),应用otenzepad 270-810 mg/day口服治疗。患者的24小时心率出现剂量依赖性的提高。最大RR间隔剂量依赖性的降低。67.9%的病窦综合征患者以及76.9%的房室传导阻滞患者的心电图有了显著的改善[5]。
8、开发中的心力衰竭治疗药物:南力农(nanterinone)
    [化学名]:2(1H)-Quinolinone,6-(2,4-dimethyl-1H-imidazol-1-yl)-8-methyl-, monomethanesulfonate
    [分子式]:C15H15N3O.CH4O3S
    [CAS]: 102791-47-9
    [开发公司]:辉瑞公司
    [开发阶段]:临床试验,适应症为心力衰竭
    [ATC分类:磷酸二酯酶抑制剂(C01C-E)
    [简介]:南力农为磷酸二酯酶III抑制剂,由美国辉瑞公司开发,用于治疗心力衰竭。该化合物曾在美国进行过II期临床试验,但目前没有该化合物开发进展的进一步报道。
    [药代动力学]:在年龄为18-44岁的健康人群中研究了单次给药的药代动力学,试验显示南力农空腹血药峰浓度与给药剂量成正比。药物代谢为一级动力学模式,消除半衰期是 5.2小时,消除半衰期无剂量依赖性。胶囊剂型的生物利用度略高于水溶液剂型。与食物同服可以延长药物的达峰时间。健康老年自愿者接受1mg的南力农或安慰剂单次给药,女性的药物峰浓度(Cmax)和AUC值提高;年龄超过70岁的人AUC值也提高。
    [不良反应]:观察到头晕与头痛不良反应,当空腹给药时,不良反应更常见。
    [药效学]:临床前研究:南力农和米力农(milrinone)对非衰竭心肌的正性肌力和正性舒张效应要强于中度和终末期衰竭的心肌[1]。南力农显著增强健康心脏来源的右心房小梁的心肌收缩力以及提高收缩强度上升或下降的峰速率,但对中度或终末期心衰的心脏却没有此效应。然而,在心脏组织经过考福新(colforsin)或异丙肾上腺素的预刺激(prestimulation)后,南力农也可增加心衰心脏的收缩力[2]。临床研究:在8位慢性失代偿心衰患者中,2mg南力农给药显著提高运动时的总体和局部左心室射血分数(LVEF)。心室区的隔膜部、顶部和外侧部的功能都有改善[3]。在另外的一项研究中,14位NYHA II-III级心力衰竭患者单次口服2mg南力农可以减小外周血管阻力(SVR)、肺毛细血管楔压(PCWP)和肺动脉压。显著提高心脏指数(CI)[4]。8周后,用南力农治疗的6位轻到中度心力衰竭患者的血液动力学的改善要显著好于使用安慰剂的5位患者。在试验期间,患者仍然继续使用利尿剂、洋地黄及ACE抑制剂进行常规治疗[5]。
    [临床试验]:126位心力衰竭而且左心室射血分数<50%的患者在给药利尿剂的同时随机接受安慰剂(病例数=27)、或日三次口服南力农0.5mg(33人), 1mg(33人)或2mg(33人)的治疗,时间为12周。南力农0.5mg和1mg剂量组的患者中运动时间增加。但南力农对6分钟步行测试或Lee标准测试的结果没有影响。所有的南力农试验组的患者SIP指数(Sickness Impact Profile)都有改善,但安慰剂组的SIP值没有显著改善[6]。
9、高血压治疗药物:Carmoxirole
    化学名:3-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)-butyl]- indole-5- carboxylic acid monohydrochloride
    分子式:C24H26N2O2.HCl
    CAS:98323-83-2
开发公司:默克公司/田边公司获得日本的授权
开发阶段:Ⅱ期临床(德国、意大利和日本:适应症为高血压)
    ATC分类:其他类高血压治疗药物(C02K)
    给药途径:口服给药
    简介:Carmoxirole [EMD 45609]是roxindole类似物,是一种多巴胺DA2受体激动剂,由Merck KgaA公司作为高血压治疗药物进行开发,目前在德国和意大利进行II期临床试验。田边制药公司也在日本进行该药的开发。Carmoxirole可以降低去甲肾上腺素水平,调节心脏的前、后负荷,对于心衰也有一定的治疗价值,在欧洲正在进行这一适应症的开发。Carmoxirole穿透血脑屏障的能力弱。Carmoxirole口服给药,但由于半衰期相对短,因此需要每天给药2次。
    药代动力学:单次口服给药carmoxirole 0.5-1.0mg,药物吸收迅速,在2-3小时内达到血药峰浓度(大约4ng/ml)。和食物同服时药物的吸收延迟,但其他药动学参数不受影响。药物的清除半衰期为5.5h,可能存在肠肝循环。Carmoxirole大部分(原型药物+葡萄糖酸苷化药物)通过肾脏排出体外,药物剂量在0.5-1.5mg范围时为线性药代动力学[1]。
    不良反应:主要的不良反应为头痛、头晕、胃不适、恶心和鼻充血。长期给药的情况下这些不良反应都可以减轻。由于药物不穿过血脑屏障,因此引起中枢神经系统不良反应的可能性很小[1]。
    药效学:临床研究:在一项12名轻到中度心力衰竭患者参加的先导性试验中, carmoxirole 0.25-1mg/day可以显著降低平均动脉压、周围血管阻力(TPR)、平均肺动脉压、平均肺毛细血管楔压、右significantly reduced MAP, TPR, mean pulmonary pressure, PCWP, right动脉压和心率。经过1天的治疗,每搏输出量、SV和CI相对于基线水平就有了显著提高,而且为剂量依赖方式。此外, carmoxirole显著降低去甲肾上腺素、血管加压素和动脉利尿因子的水平。但肾上腺素、多巴胺、血管紧张素II或肾素水平没有改变。治疗2天后,上述指标没有进一步的变化[2]。
    临床研究:临床试验显示carmoxirole可以降低原发性高血压病人的血压,但对健康人的血压没有影响,重复给药carmoxirole (1-2mg/day)几周,降压效果可以持续维持,心率几乎没有改变[1]。Carmoxirole是外周突触前多巴胺DA2受体,可以阻断去甲肾上腺素的释放,引起血管舒张和血压降低[3]。Carmoxirole具有促进或抑制血小板凝集效应。体外研究中,carmoxirole 10μmol/L和800μmol/L可以将肾上腺素诱导的血小板凝集速率分别降低10%和90%。当浓度达到1mmol/L时可以获得完全抑制的效果。如果没有肾上腺素,carmoxirole 50μmol/L和1mmol/L则可将血小板的凝集速率提高25%和45%。在体研究中,口服carmoxirole 1mg/day 2周,肾上腺素和血清素诱导的血小板凝集速率降低到基础值的45%和38%。口服carmoxirole 0.5、1、2 mg/day,每个剂量都服用2周,血压从163/103mmHg降低到155/97、148/93和 143/90mmHg。药物对心率没有影响[4]。
10、外周血管疾病治疗药物:Mesoglycan
    [CAS]:119684-5-8
    [作用机理]:天然粘多糖制备物,外周血管疾病治疗药物。
    [开发公司]:意大利Mediolanum公司
    [开发阶段]:上市(意大利和葡萄牙,适应症为外周血管疾病)
    [ATC分类]:抗血栓药物(B01A)
    [给药方式]:口服或肌肉注射
    [简介]:Mesoglycan [MF 090, PrismaR, Perclar]是一种纯化的天然粘多糖制备物,天然粘多糖主要包含硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素(dermatan sulfate),由Mediolanum公司开发,用于治疗外周血管疾病。目前已经在意大利和葡萄牙上市,在阿根廷已经获批,在中国和韩国进行申报。该药在脑血管疾病方面也有应用潜力。
    [临床试验]:间歇性跛行患者随机分组接受口服去纤苷酸(defibrotide,每次400mg,每日2次)或口服 mesoglycan (每次24mg,每日2次)的治疗,治疗时间为6个月。 治疗1个月后,接受去纤苷酸治疗的患者无痛行走距离(PFWD)和行走距离(WD)都有显著提高。治疗6个月后,去纤苷酸治疗组患者踏车运动结束时的posterior tibial pressure (PTP) 也有显著提高。但mesoglycan治疗组患者的PFWD、WD和PTP与治疗前相比都没有显著差异[1]。但在另一项试验中,动脉阻塞性疾病患者接受mesoglycan治疗后(先静脉给药再口服给药),70%的病人无痛行走距离显著增加[2]。根据意大利的一项研究,mesoglycan可以预防脑血管栓塞病人发生新的血管事件,其效力和阿斯匹林相当。而且, mesoglycan相关的出血事件要显著少于阿斯匹林,阿斯匹林同时可以引起高比例的可导致试验终止的胃肠道不良反应。1398名在1-3月前诊断为脑血管疾病患者参加试验,697名接受阿斯匹林300mg/day治疗,701名接受mesoglycan 肌肉注射治疗(30mg,每日2次,治疗15天;随后口服50mg,每日2次),在超过550天的随访期内,两个治疗组之间的可逆性缺血性神经系统疾病、中风、心肌梗塞或死亡的发生率没有显著差异[3]。
11、溶栓药物:前尿激酶(Pro-urokinase)
    [开发公司]:雅培公司
    [开发阶段]:上市(日本,适应症为冠状动脉再狭窄及急性心肌梗塞);Ⅲ期临床(美国,适应症为急性心肌梗塞、中风及血栓症);Ⅱ期临床(美国,适应症为急性心肌梗塞)。
    [CAS号]:82657-92-9     
    [ATC分类]:酶(B01A-D)/溶栓药物(B1D)
    [给药途径]:静脉及动脉注射
    [简介]:前尿激酶(Pro-urokinase)是在1979年从尿中发现的尿激酶的前体。单链的前尿激酶以无活性的酶原形式存在于胞浆中,但可被激肽释放酶(kallikrein)或纤溶酶(plasmin)激活为双链形式并且具有活性的尿激酶。前尿激酶的这种特性导致了溶栓过程的扩大效应,即当纤溶酶产生后可以进一步激活更多的前尿激酶转变为尿激酶,并不断重复上述过程。前尿激酶具有纤维蛋白相对特异性,也就是说前尿激酶的纤维蛋白降解活性要强于其纤维蛋白原(Fibrinogen,Fg)降解活性。而链激酶和尿激酶都属于非选择性激活剂,它们和纤维蛋白或纤维蛋白原的结合活性相等,可以诱导全身性纤溶反应。前尿激酶在减少全身性出血反应方面可能要有优势。基于上述理论,雅培公司开发了重组前尿激酶,这是一种糖基化的真核表达前尿激酶,通过一种小鼠骨髓瘤细胞系表达。在美国,应用该药物治疗急性心肌梗塞和血栓症的III期临床试验正在进行中。治疗中风的被称为PROACT II的III期临床试验已经完成。治疗外周动脉阻塞的被称为PURPOSE 的II 期临床试验也有报道。
    [不良反应]:在PROACT II试验中,180名大脑中动脉阻塞患者使用前尿激酶9mg+低分子量肝素联合治疗或低分子量肝素单独治疗(治疗在症状出现6小时内开始)。前尿激酶治疗组患者在24小时内颅内出血的发生率显著增高,但10天内的颅内出血发生率却没有升高[1] [2]。在外周动脉阻塞患者中进行的试验表明,前尿激酶的给药剂量越大,出血的发生率越高。前尿激酶4mg/h剂量组出血并发症的发生率和尿激酶组类似。参加试验的患者没有颅内出血的发生[3]。
    [药效学]:临床前研究:在股动脉血管模型狗身上进行的实验显示,前尿激酶和肝素联合使用的溶栓以及恢复血流的效果比前尿激酶单独使用更好,使用药物并没有影响纤溶指标[4]。应用该种动物模型进行进一步研究发现,药物的50%冲击给药,剩余的50%30分钟静脉输液,使用这种给药方式可以达到最理想的溶栓和血流恢复率[5]。在大鼠中风模型中,动脉内给药前尿激酶和静脉内给药前尿激酶在促进再灌注和抑制局部缺血损伤方面效果相当[6]。在犬血栓模型中,产生同样的溶栓效果,动脉内给药前尿激酶所需的剂量要比静脉内给药小100倍[7]。临床药效学研究:PROACT II临床试验中,接受前尿激酶(动脉内给药)+低剂量肝素联合治疗的大脑中动脉阻塞的患者在24小时和7-10天的CT扫描的低密度影没有显著改变,而接受肝素单独治疗的患者7-10天时的低密度影面积显著增大[8]。
    [临床试验]:中风:46名急性缺血性脑中风病人参加了名为PROACT(PROlyse in Acute Cerebral Thromboembolism)的临床试验。患者随机接受前尿激酶6mg动脉内2小时灌注治疗或安慰剂。所有的病人同时都接受肝素静脉注射。接受前尿激酶的病人2小时大脑中动脉再通率和安慰剂相比显著提高。药物治疗组90天临床预后改善、死亡率降低,但结果没有达到统计学显著性[9]。而来自于名为PROACT II(Pro-urokinase in Acute Cerebral Thromboembolism-II)的临床试验数据表明,治疗90天后,40%应用前尿激酶+低剂量肝素治疗的患者(121人) 修正的Rankin分数≤2,而低剂量肝素单独治疗的患者这一比例为25% (59; p<0.05)。前尿激酶的给药方式为9mg动脉内给药,在症状出现后6小时内给药[1]。此外,和肝素单独治疗相比,联合给药组2小时TIMI 流量达到2或2级的患者显著提高(66% vs 18%)[2]。外周动脉阻塞: 急性外周动脉阻塞患者动脉内给药前尿激酶8mg/h,8小时后的溶栓率提高比2mg/h剂量组提高[3]。
12、血管紧张素II拮抗剂:Forasartan
    [化学名]:Pyridine,5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-[2-(1H- tetrazol-5-yl)phenyl]-
     [分子式]:C23H28N8   
    [CAS]:145216-43-9
    [开发公司]:原法玛西亚公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(日本和美国,适应症为高血压);Ⅰ期临床(欧盟,适应症为高血压)。
    [ATC分类]:血管紧张素II拮抗剂(C09C-A)
    [给药途径]:口服  
    [简介]:Forasartan [SC 52458]是一种苯基嘧啶衍生物,是一种具有口服活性的血管紧张素II (AT1) 拮抗剂。该药物由原法玛西亚公司在美国进行II期临床开发,在欧洲进行I期临床开发,适应症为高血压。
    [药代动力学]:16名健康志愿者单次口服forasartan 10-200mg,在10-150mg剂量范围内,药代动力学为线性。Forasartan吸收迅速,血药浓度峰值在服药后1小时之内达到。Cmax为0.082-2.07mg/L,t1/2为1.14-2.39h[1] [2]。
    [药效学]:临床前研究:forasartan可以抑制大鼠血管紧张素II和子宫及肾上腺皮质的血管紧张素II受体结合(IC50分别为6.9和2.8 nmol);Forasartan剂量依赖性地抑制血管紧张素II引起的清醒正常血压大鼠的升压反应。此外,forasartan对自发性高血压大鼠(SHR)、肾性高血压大鼠以及清醒的钠缺乏大鼠显示了抗高血压活性[3]。SHR大鼠口服alacepril和forasartan 50mg/kg/day,服用7天,两种药物同等程度地抑制大鼠左心室I型和III型胶原mRNA水平的升高,以及抑制主动脉上IV型胶原、fibronectin和转化生长因子β1 mRNA 水平的升高[4]。临床药效学:16名健康志愿者单次口服forasartan (10-200mg PO),药物以剂量依赖的方式抑制血管紧张素II的升压效应。在给药后10个小时可以观察到给药相关的血浆肾素活性和血管紧张素II水平的提高。血浆醛固酮水平有降低的趋势。从药动学曲线判断,EC50为0.096μg/ml,EDmax为92%, ED50~= 50mg (EDmax是指对血管紧张素II 升压效应的最大抑制效果) [1]。
13、开发中的冠心病治疗药物:rFGF-2
    [化学名]:Recombinant fibroblast growth factor-2
    [开发公司]:Chiron公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(美国,适应症为动脉粥样硬化、冠心病和外周动脉阻塞性疾病)。
    [ATC分类]:其它心脏病治疗药物(C01E-B)
    [给药途径]:注射  
    [简介]:rFGF-2 [重组成纤维细胞生长因子-2]是天然存在蛋白的基因重组形式,可以促进血管的生长,目前由Chiron公司进行开发,已经完成了治疗由于粥样硬化引起的严重冠状动脉疾病的II期临床试验,参加试验的都是不适合进行血管成形术的病人。在FIRST (FGF-2 Initiating Revascularisation Support Trial)试验中没有达到首要终点(运动能力改善),但发现了患者心绞痛的发作有减少的趋势,尽管这个结果还不具备统计学的显著性。TRAFFIC (Rapeutic Angiogenesis with FGA-2 For Intermittent Claudication)试验是一项II期临床试验,主要考察rFGF-2对外周动脉阻塞性疾病,包括间歇性跛行的疗效,该试验已经完成,初步结果发表在2001年1月美国的心脏病协会研讨会上。试验发现患者的行走时间的峰值有正趋势,但还没有达到统计学显著性。进一步的结果发表在3月的美国心脏病学会上。研究人员发现rFGF-2单次动脉内注射可以显著改善间歇性跛行患者的行走时间峰值和脚踝与上臂血压比(ankle brachial index),尽管存在比较强的安慰剂效应。
    [药效学]:临床前研究:rFGF-2可以刺激冠状动脉模型动物新侧枝循环血管的生长,提高血流量及局部的收缩性[1]。在慢性心肌缺血猪模型身上,rFGF-2+肝素心包内注射给药可以诱导新生血管生成并以此改善心肌再灌注和缺血区域心肌功能,给药没有产生不良反应[2]。临床药效学:严重心脏疾病患者经rFGF-2治疗后,体力活动耐受性提高,生活质量改善,静息和紧张状态下的缺血区域面积减少[3]。
    [临床试验]:52名严重冠状动脉心脏病患者参加的开放试验考察了rFGF-2的有效性和耐受性。rFGF-2可以降低心绞痛发作频率以及提高患者运动耐受性。核磁共振显示左心室灌注和功能改善。52名患者中有3名死亡,2名患者发生4次心肌梗塞。rFGF-2的最大耐受剂量为39μg/kg[4]。在FIRST研究中,337名冠心病患者随机接受rFGF-2或安慰剂的治疗。治疗组患者心绞痛发作频率降低,运动时间提高,但不具有统计学显著性。和年轻患者相比,老年而且病情更严重的患者从rFGF-2的治疗受益更多[5]。
14、中枢内肽酶抑制剂:ecadotril
    [化学名]:Glycine, N-[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-, phenylmethyl ester, (S)-
    [分子式]:C21H23NO4S
    [CAS]:112573-73-6
    [相关CAS]:112573-72-5/81110-60-3/1110-73-8
    [开发公司]:Bioprojet公司,盐野义公司获得日本授权,拜耳公司获得世界范围授权。
    [开发阶段]:Ⅲ期临床(法国,适应症为心力衰竭和高血压);Ⅱ期临床(德国和美国,适应症为心力衰竭和高血压)。
    [ATC分类]:其它类抗高血压药物(C02K)
    [给药途径]:口服,每日两次
    [简介]:Ecadotril[sinorphan, (S)-acetorphan] 是一种中枢内肽酶抑制剂,现由Bioprojet 公司在法国进行治疗高血压和心力衰竭的III期临床试验。盐野义公司已经从Bioprojet 公司获得了该产品的授权,曾在日本进行治疗心力衰竭和高血压的II 期临床试验,但在2000年6月该公司已宣布暂停这两个适应症的开发。Bayer AG 公司已经获得Ecadotril除法国和日本之外独占性的世界范围的授权。拜耳公司正在美国和德国进行II 期临床试验。Ecadotril是acetorphan的S-异构体,其提高钠及尿cGMP排出的活性比R-异构体dexecadotril (retorphan)强2-3倍。ecadotril 和dexecadotril 的外消旋混合物称为旋卡多曲(racecadotril),该药物也由Bioprojet公司开发,用于治疗腹泻。
    [药效学]:临床前研究:ecadotril 和acetorphan竞争肾脏的结合位点,Ecadotril和 retorphan都可以抑制acetorphan的结合以及抑制心钠素(ANF)的降解,在给药后30分钟可以观察到最大效果,Ecadotril的这两种活性均是retorphan的2.5倍[1]。
    在成年具有中风倾向的自发性高血压并伴有充血性心力衰竭的大鼠身上所做的实验表明,ecadotril对中枢内肽酶长期抑制可以引起LVEDP的显著降低,同时也可使心肌肥大显著减轻。Ecadotril对尿量和尿钠排出没有显著影响,但可以提高kaliuresis和cGMP的排泄[2]。ecadotril 急性或长期给药可以缓解aortovenocaval fistular (AVF)心力衰竭大鼠体内中枢内肽酶水平的升高。 次级效应包括提高血浆心钠素以及血浆脑钠素(脑促钠肽)的水平以及促进cAMP的排出。血浆肾素和血管紧张素I的活性降低,随着ecadotril给药时间的延长,心室肥大也有减轻的趋势[3]。
    Ecadotril和retorphan都可以抑制健康志愿者体内中枢内肽酶的活性,血浆ANF的免疫反应性在给药后1小时大约增加了一倍。同时尿cGMP和钠的排出显著增加。Ecadotril可以使尿cGMP的排出增加100%,使fractional钠的排出增加100-200%,在给药后1-3小时可以看到最大效果。ecadotril 的活性比retorphan 的活性强2.7-2.9倍[1]。在一项由充血性心力衰竭患者参加的开放试验中,ecadotril 10-40mg单次口服可以进一步增加已经升高的血浆ANF水平,同时增加尿cGMP和fractionated钠的排出[4]。最大起效剂量为30mg。接受ecadotril 30mg或60mg,每日2次给药的患者血浆ANF水平提高了2-3倍。在给药后3小时血浆ANF达到高峰。随着ANF的提高,PCWP 降低(在剂量为60mg 时效果显著),PRA 降低了20%,HR、BP和CO都没有受到影响[5]。在美国进行的Ecadotril先导安全性试验中,50名NYHA  II 或 III级的心力衰竭患者随机接受ecadotril 100-800mg/day或安慰剂的给药,为期10周。Ecadotril对包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及缓激肽的代谢在内的神经内分泌参数没有显著影响。药物并没有产生显著的临床效果,但耐受性良好[6]。
    [临床试验]:在一项随机、开放和平行对照试验中,心力衰竭患者服用ecadotril (100-800 mg/day)和安慰剂。和安慰剂相比,患者在服用ecadotril期间,症状和生活质量指数并没有显著改善。只是在ecadotril低剂量组患者出现了病情改善的趋势,考虑到不良反应特性,研究人员认为应该重新考虑低剂量时的风险/效益比[7]。
15、新型钙拮抗剂:Fantofarone
    [化学名]:Benzene ethanamine, 3,4-dimethoxy-N-methyl- N-[3-[4-[[2-(1- methylethyl)-1-indolizinyl]sulfonyl]phenoxy]propyl]-
    [分子式]:C31H38N2O5S
    [CAS]:114432-13-2
    [开发公司]:赛诺非圣特拉堡公司
    [开发阶段]:Ⅲ期临床(法国,适应症为心绞痛和心律不齐);Ⅱ期临床(美国和比利时,适应症为心绞痛和心律不齐);阶段未公布(美国、法国和比利时,适应症为高血压)。
    [ATC分类]:钙通道阻断剂(C08)
    [简介]:Fantofarone [SR 33557] 是一种新型钙拮抗剂,其特征是有一个indolizine sulfone 结构。Fantofarone由赛诺非圣特拉堡公司作为高血压、心绞痛和再灌注诱导心律不齐治疗药物进行开发。Fantofarone在法国处于III期临床开发阶段,在比利时和美国处于II期临床开发阶段。
    [药代动力学]:Fantofarone以中等亲合度和人或小牛血清白蛋白结合,结合位点位于一个疏水口袋结构内[1]。
    [不良反应]:Fantofarone单次口服给药,剂量为5-900mg时耐受性良好。当单次给药剂量超过450mg/次,重复给药超过300mg/次时,一小部分健康志愿者和病人报告了Sinusal paresis和房室传导紊乱。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中有1例严重低血压发生[2]。一项多中心、随机、双盲试验中,患者接受fantofarone (100-400mg/day)给药,20例不良反应包括症状性心律过缓、不稳定心绞痛或心律不齐,患者因此退出试验[3]。
[药效学]:Fantofarone可以竞争性拮抗钙离子诱导的肌肉收缩,对钾诱导的分离的收缩血管的松弛作用和抑制钙离子内流有关[4]。Fantofarone可以抑制钙通道受体的下调,保护心脏免受钙负荷过度的损伤,后者可由大剂量去甲肾上腺素引起[5]。冠脉阻塞再灌注的麻醉大鼠经过fantofarone (0.5mg/kg IV)预处理后可以显著降低室性心动过速和室性纤颤的发生率,两者可分别降低90%和60%。心室早期收缩(ventricular premature complexes)的数量由387降到10,死亡率由40%降低到0%[6]。Fantofarone可以抑制乙酰胆碱诱导的麻醉狗房颤的发生,抑制毒毛旋花甙诱导的室颤[2]。
Fantofarone是一种冠状血管和外周血管舒张剂,对动脉的选择性大于静脉[2]。在分离的心肌缺血再灌注大鼠心脏模型中,fantofarone在浓度低至10nmol/L时可以显著提高心功能参数的恢复率,包括大动脉输出量、CO、峰收缩压力、dP/dtmax等[7]。
6名健康志愿者服用fantofarone,fantofarone可以扩张小动脉,而对大动脉则没有影响。Fantofarone可以通过这种方式提高血液流向肌肉-皮下组织血管床。 Fantofarone还表现出负性频率作用(negative chronotropic action),但对心脏传导没有影响[8]。Fantofarone (5mg,10分钟静脉注射) 对患有冠脉疾病但左室功能正常的患者具有负性频率作用,没有观察到负性肌力作用,因此fantofarone 可以用于左室功能异常的心绞痛患者[9]。
16、高血压治疗药:奈比洛尔
    [化学名]:2H-1-Benzopyran-2-methanol, [2R*[R*[R*(S*)]]]-α,α'-[iminobis
(methylene)] bis [6-fluoro-3,4-dihydro-,
    [分子式]:C22H25F2NO4
    [CAS]:118457-14-0
    [相关CAS]:118457-16-2
    [作用机制]:β-肾上腺素受体阻断剂,高血压、心绞痛和充血性心力衰竭治疗药物。
    [开发公司]:杨森公司
    [授权公司]:Menarini (意大利) /Uriach (西班牙)/Berlin Chemie (德国)/Duncan (意大利)/明治制果株式会社(日本)/Bertek Pharmaceuticals (加拿大和美国)
    [开发阶段]:上市(北美之外的30多个国家,适应症为高血压);批准(美国,适应症为高血压);III期临床(欧洲,适应症为充血性心力衰竭);II期临床(欧洲,适应症为心绞痛)
    [ATC分类]:β受体阻断剂(C07A-B)
    [给药方式]:口服,每日1次。
    [药代动力学]:口服生物利用度:12%-96%;半衰期:8-27小时;分布容积:9.9-39.4;清除率:30-111;清除途径:肝脏。
    [简介]:外消旋奈比洛尔(Racemic nebivolol)是一种强效、选择性的β-肾上腺素受体阻断剂,同时具有舒张血管效应,这可能由于该化合物可以激活一氧化氮途径。d-异构体是选择性的β-受体阻断剂,而l –异构体具有舒张血管效应,而β-受体阻断作用弱,但对d-异构体的降血压效应具有协同作用。外消旋奈比洛尔还在进行治疗心绞痛和充血性心力衰竭的开发。奈比洛尔由杨森公司开发,Menarini获得了所有欧洲国家、非洲和部分亚洲和拉丁美洲国家的授权。至今,奈比洛尔已经在45个北美以外国家上市。德国在1997年上市,商品名为Nebilet,这是该药物第一个上市国家。明治制果株式会社获得了奈比洛尔在日本的开发销售权,而Mylan 大药厂通过其附属的商标名药公司Bertek 制药公司获得了该产品在美国和加拿大的授权。2004年5月,该公司在美国提出了新药上市申请。
    [与其他药物的比较]:一项多中心、双盲试验对奈比洛尔和美托洛尔(Metoprolol)进行了比较。参加试验的是轻到中度高血压病人。奈比洛尔组79.5%的患者,美托洛尔组65.6%的患者经过治疗,舒张压降到90mmHg以下。在治疗期间,美托洛尔组报道的不良反应显著多于奈比洛尔组[1]。而在另一项多中心、开放试验中,接受奈比洛尔单独治疗的患者有78%达到了目标血压(舒张压小于90mmHg),而奈比洛尔和其他抗高血压药联合治疗的患者只有67%达到了目标血压[2]。一项由25名伴有糖耐量异常的患者参加的比较试验显示阿替洛尔(Atenolol) 50和100mg对胰岛素敏感性和葡萄糖的体内平衡都有负面效应,而奈比洛尔2.5和5.0mg没有这样的负面效应[4]。419名原发性高血压患者参加的临床试验显示,奈比洛尔每日5mg给药在降低血压和心率方面要优于依那普利10mg。奈比洛尔耐受性好,引起咳嗽的可能性小。奈比洛尔和依那普利组都没有出现反跳性高血压。在停止治疗后的1个月冲刷期(run-out period)内,两个组患者的血压都没有出现明显的改变[4][5]。另一项有366名患者参加的试验也显示奈比洛尔耐受性要好于阿替洛尔[4]。一项随机、双盲临床试验显示奈比洛尔每日5mg给药和缓释硝苯地平20mg给药具有相似的降血压效应,但是硝苯地平发生不良反应(例如水肿和潮热)的例数少,因不良反应而撤出试验的患者比例也要小于奈比洛尔[6]。
    [不良反应]:60名轻到中度原发性高血压病人接受奈比洛尔每日5mg给药,治疗12周,不良反应发生率如下:感觉迟钝 (8.3%)、乏力(5%)、头晕(5%)、瘙痒(5%)、头痛(3.3%)、 皮疹(3.3%)和呼吸困难(1.7%)。但是20名接受安慰剂的患者头痛和感觉迟钝的发生率也达到了10%和5%。1名患者由于发生超敏性而导致停药。当奈比洛尔和双氢克尿塞联合给药时,不良反应的发生频率降低[7]。24名扩张性心肌病患者在接受12周的奈比洛尔(1-4mg/day)治疗后,1名患者出现了精神抑郁[8]。26名患者接受奈比洛尔(5mg/day)12周治疗后出现了如下不良反应:头晕(n=6)、头痛(5)、面色潮红(4)、外周水肿(4)、疲乏(3)、腹泻(1)、腿抽筋(1) 和气短(1)。没有患者退出试验。
[最新开发动态]:Mylan制药公司的专利药分公司Bertek医药公司2004年5月初向美国FDA提交了奈必洛尔(nebivolol)用于治疗高血压的新药申请。这项申请是以2000多名患者参加的临床试验结果为基础的,试验表明每日一次的nebivolol对不同年龄、种族和性别的高血压患者都有很好的疗效和安全性。体外试验表明nebivolol是一种心脏高度选择性的β1受体阻滞剂,它可以提高一氧化氮(NO)的水平。临床试验还表明该药具有良好的耐受性,药物的不良反应发生的几率与安慰剂相似。:国内β受体阻滞剂市场概况
β受体阻滞剂用于高血压和心肌缺血的治疗,目前市场上常用的β受体阻滞剂(指用于心血管系统疾病治疗,不包括眼科适应症及其他疾病)主要有如下几种:美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、阿罗洛尔、索他洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔。
尽管β受体阻滞剂的用药数量在近5年内有不小的波动,但用药金额始终保持稳定的上升趋势(见图1)。1999年β受体阻滞剂总的市场规模大约为1.5亿元,到2003年上升至3-3.5亿元,年平均增长率达到20%。用药数量和用药金额的差异反应了该类产品价格的波动比较大,因为该类产品中近口产品的比重相当大,价格对用药数量的影响比较大。
在上述8个产品中,1999年和2003年之间,以销售金额计算,除阿替洛尔逐渐下降外,其他7种产品都呈上升趋势,或至少保持平稳(普奈洛尔)(见图2)。美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔始终占据销售份额的头3位,其销售金额明显高于其他5个产品。美托洛尔的销售份额逐年降低,比索洛尔和艾司洛尔的份额逐年升高(见图3)。2003年上述3种产品的年销售额分别达到1.5亿、1.2亿和5000万。以销售数量计算,美托洛尔、比索洛尔和普奈洛尔位列前3位。β受体阻滞剂总的特点就是新产品少,竞争不算激烈,没有明显的亮点出现,这和国际上β受体阻滞剂的状况相一致。
  图1:β受体阻滞剂1999-2003年销售数量和销售金额趋势图
图2:β受体阻滞剂各品种1999-2003年销售金额趋势图

  17、新获批的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方药物:CADUET
   [开发公司]:辉瑞公司
    [开发阶段]:2004年1月获得批准(美国,适应症包括高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛(或称变异性心绞痛)、各种家族性或非家族性血脂异常)
    [简介]:CADUET® (苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀钙) 包含长效钙通道阻断剂苯磺酸氨氯地平和合成的降血脂药物阿托伐他汀钙。苯磺酸氨氯地平的化学名为3-Ethyl-5-methyl(±)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(o-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate, monobenzenesulphonate,分子式为:C20H25ClN2O5•C6H6O3S;阿托伐他汀钙的化学名为:[R-(R*,R*)] -2-(4-fluorophenyl)-ß,-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, calcium salt (2:1) trihydrate,分子式为:(C33H34FN2O5)2Ca•3H20。
    CADUET片除了包含上述两种活性成分外,还含有碳酸钙、croscarmellose sodium、微晶纤维素、pregelatinized starch、聚山梨醇酯80、hydroxypropyl cellulose、纯水、二氧化硅胶、硬脂酸镁等辅料。CADUET片有多种规格,包括5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、5mg/80mg、10mg/10mg、10mg/20mg、10mg/40mg、10mg/80mg(前为氨氯地平,后为阿托伐他汀)8个规格。
    口服CADUET后,血浆氨氯地平的峰值在服药后6-12小时出现,阿托伐他汀的峰值在1-2小时后出现。服用CADUET后两种活性成分的生物利用度和这两种成分分开服用并没有显著的差异。CADUET 中氨氯地平的生物利用度并不受进食的影响。进食可以降低CADUET 中的阿托伐他汀的吸收率和吸收程度(分别降低32%和11%),但和阿托伐他汀单独服用的降低程度是一样的。另外,进食与否对LDL-C 的降低并没有影响。
    在一项双盲、安慰剂对照试验中,总共有1660名合并高血压和高血脂患者随机接受了氨氯地平/阿托伐他汀联合治疗(共有8个剂量组:5/10、10/10、5/20、10/20、5/40、10/40、5/80、10/80mg)、氨氯地平单独治疗(5mg或10mg)、阿托伐他汀单独治疗(10 mg、20 mg、40 mg或80 mg)或安慰剂治疗。除了合并有高血压和高血脂,15%的病人还有糖尿病,22%的患者吸烟,14%的患者有心血管病家族史。在治疗8周后,8个剂量的联合治疗组患者都出现了显著的、剂量依赖性的收缩压、舒张压和LDL-C 的降低。和两种活性成分单独服用时对上述参数的影响没有显著的差异。
详细信息可参考:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/21540_caduet_lbl.pdf
18、L-型/T-型钙通道双重阻断剂:依福地平
    [化学名]:(+-)-5-(5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-2,6-dimethyl- 4-(3- nitrophenyl)-1,4
-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-(N- benzyl-N-phenylamino) ethyl ester P-oxide
hydrochloride ethanol
    [分子式]:C34H38N3O7P.HCl.C2H6O
    [作用机制]:L-型/T-型钙通道双重阻断剂,高血压与心绞痛治疗药物。
    [CAS]:111011-76-8
    [相关CAS]:111011-53-1/111011-63
    [开发公司]:日产化学工业公司/Zeria制药公司
    [开发阶段]:上市(日本,适应症为高血压和心绞痛);Ⅲ期临床(西班牙,适应症为高血压)
    [给药途径]:口服(每日1次)
    [ATC分类]:二氢吡啶衍生物(C08C-A)
    [简介]:2003年国内10个“地平”类钙通道阻断剂的总销售额已经超过15亿元,比2002年增长了20%。其中氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、非洛地平都进入全年销售额前100位之列。遗憾的是,除尼群地平和尼索地平两个品种外,其他品种销售额最大的均为外资企业,外资企业所占份额基本都在80%以上。以氨氯地平为例,尽管国内企业如赛科药业抢占了一定市场份额,但所占份额仍不到10%,和辉瑞相比还有非常大的差距。因此国内企业寻找新品种,抢占先机至关重要。依福地平(Efonidipine,LandelR,NZ 105)是一种二氢吡啶类钙通道阻断剂,由日本日产化学工业公司和Zeria制药公司合作开发成功,并于1998年在日本首次上市,用于治疗原发性、严重以及肾性高血压。尼桑化学工业公司授权西班牙 A.S.A.C.制药公司在西班牙进行该产品的开发和销售。目前已经在西班牙完成治疗高血压的III 期临床试验。依福地平的另一个重要的适应症是心绞痛。机理是钙通道阻断剂降低心肌缺血时的对氧的需要。
     [药代动力学]:健康志愿者在单次给药依福地平(20或40mg)后,Cmax和AUC为剂量依赖性,在多次给药后没有发现药物蓄积[1]。依福地平对于肾功能损害的高血压病人的降压效应和药代动力学特性和肾功能正常的高血压病人类似[2]。7名原发性高血压病人服用依福地平(20mg/day),Cmax为15.09 ng/ml,tmax为2.14h,t1/2为2.28h,AUC0-8h为38.26ng×h/ml。肾血流率从266.7 ml/min提高到370.3ml/min,肾小球滤过率从41ml/min到50ml/min。在8天的治疗期后患者总的肾血管抵抗力降低[3]。9名稳定性心绞痛病人应用依福地平(40mg/day)治疗,Cmax为29.3ng/ml,tmax为3.6h,t1/2为2.0h,AUC 0-8h 为100.7ng×h/ml[4]。
    [不良反应]:102名原发性高血压病人参加的多中心、开放试验中,4%应用依福地平单独治疗的患者出现了如下不良反应:四肢末端麻木、心悸、头晕和反酸,大多数轻微且为暂时性[6]。在另一项多中心、开放试验中,51名参加试验的严重高血压患者有3名出现了不良反应,为面色潮红、心悸和左前胸压力感[5]。
    [临床试验]:在一项由190名原发性高血压患者参加的多中心开放试验中,患者随机接受依福地平(10-60mg/day)单独治疗或和一种利尿剂或β-阻断剂联合使用,治疗时间为12周。依福地平的理想剂量为20-40mg/day,当剂量≤60mg/day时,单独治疗组有59%的患者血压恢复正常,依福地平+利尿剂组有64%的患者血压恢复正常,而依福地平+β-阻断剂组只有52%的患者血压恢复正常。单独治疗组平均血压由基线水平的降低程度为28/17mmHg[6]。在51名严重高血压患者参加的多中心开放试验中,依福地平(10-60mg/day)结合其他抗高血压药的治疗使95.8%的患者血压有了足够程度的降低,39.6%的患者血压恢复正常,患者的心率没有显著的改变[5]。
    [依福地平的特点]:平滑肌细胞膜上的钙通道存在L-型与T-型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞L-型通道。T-型钙通道存在于心脏起搏细胞,与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期,T-型钙通道有显著表达。而在成年,除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。与L型钙阻滞剂相比,T通道阻滞剂具有高度血管选择性,扩张冠脉而缓解心绞痛,无负性肌力作用,无反射性心动过速,并能减慢心率,副作用小。依福地平是一种L-型与T-型钙通道双重阻断剂,具有强效负性频率作用(negative chronotropic,指减慢窦性频率)和扩血管作用,而只有微弱的负性肌力作用。实验动物和临床试验显示,依福地平可以降低血压却不会或只引起很弱的反射性心动过速,因此可以改善心肌的氧平衡,并维持心输出量。依福地平另一个重要特点是其具有的肾脏保护作用(尽管还存在一些争议)。依福地平可以提高肾小球滤过率,而不提高肾小球内的压力。通过松弛传入和传出肾小球细动脉,依福地平显著降低蛋白尿。因此可以说依福地平具有抗高血压,治疗心绞痛以及肾脏保护三种功效。为了考察依福地平的肾脏保护作用,68名伴有肾功能损害(血肌酐>1.5 mg/dL)的高血压病人或慢性肾病患者随机接受依福地平或ACE抑制剂的治疗。在经过48周治疗后,两个治疗组患者血压的降低程度类似,依福地平组患者的平均血压由163±3/95±2mmHg降低为142±5/82±2mmHg;ACE抑制剂组由163±3/95±2mmHg降低到141±5/83±2 mmHg。两组患者的肌酐清除率得以维持。两组患者的蛋白尿都有降低的趋势,其中蛋白尿>1g/day的患者降低程度具有统计学显著意义。依福地平组患者由2.7±0.3降低到2.1±0.3 g/day;ACE抑制剂组由3.0±0.4降低到2.0±0.5 g/day。有趣的是,有些患者使用依福地平没有降低血压却使蛋白尿减少了。依福地平较ACE抑制剂引起高血钾和咳嗽这两种不良反应要少[7]。
19、升高高密度脂蛋白的药物:Torcetrapib
    [作用机制]:胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)拮抗剂,动脉粥样硬化症治疗药物,调节血脂药物。
    [开发公司]:辉瑞公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(美国,适应症为动脉粥样硬化症)
    [ATC分类]:降胆固醇和甘油三酯药物
    [简介]:Torcetrapib是一种胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)拮抗剂,由辉瑞公司进行开发,用于治疗动脉粥样硬化症。该化合物可以提高高密度脂蛋白的水平,这种独特的生物学活性使其前景相当看好。辉瑞公司正在进行II期临床试验,以考察该化合物单独使用或者和降血脂药物(如阿托伐他汀)联合使用的效果。
    [临床试验]:Ⅰ期临床试验设计如下:40名受试者分为5组,每组8人,8人中有2人服用安慰剂,6人服用torcetrapib,剂量各组不同,分别为10、30、60、120 mg、240 mg /天。连续给药14天。Torcetrapib的耐受性良好,所有受试者都完成了试验。血浆药物水平和抑制程度(EC50=43nM)的相关性和预期一致(以体外活性(IC50约为50 nM)进行预测)。随着给药剂量的增加,胆固醇酯转移蛋白的被抑制程度也随之提高,使HDL-C 的水平提高程度从16%上升到了91%。由于非HDL-C脂蛋白水平的降低(低密度脂蛋白胆固醇水平降低了21%到42%),总得血浆胆固醇水平没有显著的改变。载脂蛋白A-I 和E的水平分别提高了27%和66%,apoB水平在最高剂量组降低了26%。上述试验结果表明torcetrapib对胆固醇酯转移蛋白有很强的抑制作用,可以显著地提高高密度脂蛋白的水平。
    [最新动态]:辉瑞公司2004年4月7日宣布了一项小规模Ⅰ期临床试验的结果。6名志愿者给予torcetrapib,每日两次,可以使高密度脂蛋白的水平提高106%。该结果是一项规模更大的(19人参加)的试验的一部分,这些患者或者只给药torcetrapib,或者在给药torcetrapib的同时联合给药两一种降血脂药物-阿托伐他汀。那些每次给药120mg,每天给药1次的受试者血高密度脂蛋白水平提高了46%,联合给药组的高密度脂蛋白水平提高了61%。每次给药120mg,每日2次的受试者(也就是上面所提到的6名患者)高密度脂蛋白水平提高了106%。辉瑞公司在去年12月以13亿美元收购了Esperion Therapeutics公司,从而在升HDL药物的产品线上又增加了一种化合物。除此之外,辉瑞公司还希望将torcetrapib和阿托伐他汀制成复方片剂。虽然现在有很多降低“坏”脂蛋白的药物,但还没有升高“好”脂蛋白的药物。有研究者认为,人体“好”的脂蛋白水平升高1个百分点,可以使心脏病的发病风险降低2-4个百分点。分析家认为,如果torcetrapib/阿托伐他汀复方片剂能够上市,它将和默克公司和先灵葆雅公司联合开发的另一种复方片剂Zocor/Zetia展开竞争,后者可以将LDL降低50%,但只能将HDL提高不到10%。
    [其他在研中的升HDL药物]:日本烟草公司正在开发一种称为JTT-705的化合物,这也是一种CETP拮抗剂,具有升高HDL的活性。该化合物的化学名为:S-(2-((1-(2-ethylbutyl)cyclohexane)carbonylamino)phenyl) 2-methylpropanethioate。动物实验显示当化合物浓度为9μM时,可以将CETP活性抑制50%,在口服剂量为30mg/kg时,可以使日本白兔的CETP的活性抑制95%。当日本白兔给与 30 或100mg/kg剂量时,血HDL-胆固醇水平分别提高了27%和54%。而在一项Ⅱ期、双盲、安慰剂对照试验中,198名有轻微高血脂血症的受试者给予JTT-705 300、600和900mg/天的治疗,治疗为期4周。 900mg组患者的CETP活性降低了37% (P<0.0001),HDL-胆固醇水平提高了34% (P<0.0001),LDL-胆固醇水平降低了7% (P=0.017),甘油三酯、磷酯转移蛋白和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶的活性没有受到影响。体格检查和常规实验室检查都没有发现JTT-705具有毒性。
ETC-588和ETC-622:两种药物都由Esperion公司开发,ETC-642包含两个不同的磷脂分子与一个由22个氨基酸组成的短肽连接形成一个小的碟状复合物,结构上与HDL相似。ETC-642被认为可以增强RLT途径的头三步:胆固醇移除、胆固醇转化和胆固醇转运。ETC-588是一种磷脂组成的脂质体,可以快速而有效地从动脉粥样硬化斑块和外周组织动员胆固醇和其他脂类到肝脏,同样增强了RLT途径。有关这两种化合物的详细开发信息已收录进我们建立的《世界在研新药数据库》,读者可查询浏览。
20、钙离子通道阻断剂类高血压治疗药物:Lemildipine
 [化学名]:3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 2-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-4-(2,3- dichlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-, 5-methyl 3-(1-methylethyl) ester, (+-)-
    [分子式]:C20H22Cl2N2O6
    [CAS号]:94739-29-4
    [相关CAS号]:94739-29-4
    [作用机理]:钙离子通道阻断剂,高血压治疗药物。
    [开发公司]:发明者为日本万有公司,现由日本Kowa公司开发。
    [开发阶段]:Ⅲ期临床(日本,适应症为高血压)
    [ATC分类]:二氢吡啶衍生物类钙离子拮抗剂(C08C-A)
    [给药方式]:口服
    [简介]:Lemildipine [NB 818, NPK 1886]是一种dihydropyridine类钙离子拮抗剂,目前在日本进行治疗高血压的III期临床试验。Lemildipine具有扩血管效应,而且作用时间比较长,并且该扩血管作用对脑血管有更高的选择性,因此在药物在治疗脑血管病方面也有一定的潜力。
    [药代动力学]:临床前研究:动物实验发现和硝苯地平或非洛地平相比,Lemildipine的血浆半衰期要长,峰浓度要高。药代动力学参数如下:峰浓度:86 ng/ml(兔)、410ng/ml(狗); AUC0-∞:519ng/mlxh(兔)、3848ng/mlxh(狗);平均滞留时间:8.4h(兔)、7.3h(狗)。临床研究:lemildipine为线性药代动力学,tmax为0.9-1.1h,血浆t1/2为3.7-5.9h,在尿中没有检测到原型lemildipine [1]。
    [不良反应]:8名健康志愿者口服lemildipine 10mg,每日两次,轻微的不良反应包括体位性头痛、面色潮红、偏头痛和失眠。没有检测到明显的实验室参数改变,而且药物没有出现蓄积现象[2]。86名原发性高血压患者接受lemildipine 5-20mg/day(每日1次或2次)的治疗,时间为1周,不良反应包括:头痛(6例)、面色潮红(2例)、头晕(1例)、胃溃疡(1例)、心悸(1例)和恶心(2例)。实验室异常包括:6/86名病人出现ALT和AST的升高以及蛋白尿,但并不显著[3]。另一项有57名原发性高血压患者参加的试验没有报告不良反应或实验室异常[4]。206名轻到中度原发性高血压患者接受lemildipine (10-20 mg/day od PO)或尼群地平(nitrendipine)(5-10 mg/day od PO)12周的治疗,9.3%的lemildipine治疗组患者和14.3%的尼群地平给药组患者报告了不良反应。这些不良反应包括潮红(lemildipine 组7人,1人因此退出试验;尼群地平组4人) , 头痛(lemildipine 组2人,尼群地平组6人,1人退出试验),心率增快(lemildipine 组2人,尼群地平组1人)。两组中各有一名患者报告了心悸和嗜睡。Lemildipine和尼群地平组中报告不良反应的总人数分别为14人和20人[5]。
    [药效学]:lemildipine可以降低高血压大鼠的血压并能长时间地增加实验动物的脑血流量。lemildipine 在引起中度低血压的剂量下也可提高狗的脑血流量。其抗高血压活性和硝苯地平和尼卡地平相当,但在松弛氯化钾诱导的肌肉收缩方面,起效时间要慢于前两种药物[6]。在清醒的高血压大鼠中,lemildipine 1-30 mg/kg、尼卡地平1-30 mg/kg和硝苯地平0.3-10mg/kg都以剂量依赖的方式降低MAP,但lemildipine的起效时间要显著慢于其他两种药物。Lemildipine可以剂量依赖的方式提高肾血流量,而尼卡地平和硝苯地平在任何剂量下都引起肾血流的降低[7]。高血压易中风大鼠静脉内给药lemildipine 30nmol/kg可以使脑血流分布提高32%[8]。
    [临床试验]:86名原发性高血压病人给药5-20mg,超过78%的病人血压有了降低。41名严重而且对其他降压治疗无反应的患者接受lemildipine (5-20 mg/day od PO) 给药,时间不长于10周, 37/41 (90.2%) 的患者SBP/DBP降低超过20/10mmHg,MAP 降低超过13mmHg。7/33 (23.3%) 名伴有不同程度肾功能不全的病人服用Lemildipine (5-20mg/kg/day od PO) 可以使血压恢复正常 (门诊病人<150/90mmHg,住院病人<140/85mmHg。206名轻到中度原发性高血压病人参加的双盲、平行试验表明,患者服用lemildipine (10-20mg/day od)或尼群地平(5-10mg/day od)12周,血压都有显著地、同等程度的降低(和基线值相比p<0.001)。83.3%的lemildipine组病人和 75.5%的尼群地平组病人血压降低程度超过20/10mmHg,MAP降低程度超过13mmHg)。 两组各有51.9%和56.1%的患者血压恢复正常 (BP<150/90mmHg)。根据全球有效性评分等级,lemildipine和尼群地平组病人各有75%和66.3%被评价为“有效”。
短效钙通道阻断剂:Clevidipine
    化学名:(+-)-4-(2, 3-Dichlorophenyl)-2, 6-dimethyl-1, 4-dihydropyridine-3, 5- dicarboxylic acid butyryloxymethyl methyl diester
    分子式:C21H23Cl2NO6
    CAS:166432-28-6
    开发公司:Medicines公司
    开发阶段:Ⅲ期临床,适应症为冠脉手术后的高血压。
    给药方式:静脉输液
    ATC分类:二氢吡啶衍生物(C08C-A)
    简介:Clevidipine为二氢吡啶衍生物,是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂,曾由阿斯利康公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发,但开发曾一度中止。Clevidipine具有高度的血管及心肌选择性,在体内迅速代谢为非活性物质。Clevidipine具有很强的降低脉率的活性,对全身血管及肺血管也有扩张效果。2002年,Medicines公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权,目前该公司已经开始进行治疗冠脉手术后高血压的Ⅲ期临床试验。
    药代动力学:8名健康志愿者1小时持续静脉输液clevidipine 12nmol/kg/min,大部分药物从尿中排出。CL为0.14 L×min-1×kg-1,Vd为0.5 L/kg,终末半衰期为0.2h。Clevidipine的药代动力学符合开放的2室模型。Clevidipine大多数从尿中排出(68%的总放射活性),少量从粪便排出(15%)。在尿和粪便中都未发现母体化合物,主要的代谢物H 15281在排出前经过进一步代谢。代谢物的血液清除比母体化合物慢得多(CL为0.03L×h-1×kg-1),终末半衰期更长(9.5h)[1]。20个轻到中度高血压患者静脉持续输液clevidipine 0.18、0.91、2.74或5.48μg/kg/min,终末半衰期为6.0-26.4h,血液清除率为0.064-0.146L×min-1×kg-1,Vss为 0.22-0.85L/kg[2]。
    药效学:由健康志愿者参加的单盲临床试验中,志愿者20分钟静脉输液clevidipine(剂量为预测的临床剂量6nmol/kg/min的1/50-8倍),在输入10分钟后,受试者的血压下降了10%。第2项由8名志愿者参加的临床试验中,受试者静脉输液clevidipine 12nmol/kg/min,时间为1小时, 受试者舒张压从75mmHg降低到59mmHg(p<0.01),而对收缩压没有效果,使心率提高了23bmin (p<0.01,配对t- 检验)。上述效果在输液开始后5分钟都会出现。输液结束后15分钟,这些参数回复到基线水平[3]。13名接受冠脉搭桥手术的患者参加的临床试验评价了clevidipine和硝普钠对大血管血液动力学和心肌血流的效果。clevidipine 2.27μg/kg/min和硝普钠1.14μg/kg/min可以使MAP维持在75mmHg。Clevidipine给药后的收缩血管阻力和心率显著低于硝普钠给药。Clevidipine给药后中央静脉压、肺毛细血管楔压以及右室舒张后容积要显著高于硝普钠。两种药物对心肌血流量和乳酸代谢的效果相当[4]。9名心脏搭桥术病人接受Clevidipine 0.375-3μg/kg/min静脉输注可以显著降低血压以及肺血管阻力,但对静脉容量没有效果[5]。46名健康志愿者持续静脉输液clevidipine 012-48mg/kg/min,最高剂量时可以使平均动脉压降低10%。在剂量为48mg/kg/min,心率增加到超过120次/min,50%的志愿者平均动脉压降低程度超过20%[6]。18名冠脉搭桥术病人参加的试验显示,clevidipine 2.27μg/kg/min和硝普钠1.14μg/kg/min对心肌血流、心肌乳酸摄取或排出、心肌耗氧的效果相当[7]。
    最新临床动态:2004年末,Medicines公司公布了ESCAPE-1(Clevidipine对于心脏手术围手术期抗高血压有效性研究)试验的初步结果。接受心脏手术的高血压病人接受Clevidipine预治疗,结果患者92.5%的时间获得治疗成功,而安慰剂组只有17.3%。治疗成功的定义为血压至少有15%的降低。目前该项Ⅲ期临床试验已经完成。2004年11月同时公布了ESCAPE-2试验结果。2项ESCAPE试验都是安慰剂对照、双盲、随机临床试验。整个Ⅲ期临床研究计划包括5个试验,除了2项ESCAPE试验外还包括3项ECLIPSE试验(Evaluation of Clevelox in the Postoperative Treatment of Hypertension Assessing Safety, Eve, nts),这些试验将评价Clevidipine的安全性,有1500名患者参加。这3项试验都开始募集病人,在2005年中完成。如果这3项试验能获得预期结果的话,Medicines公司将提交新药上市申请。
21、开发中的心力衰竭治疗药物:MS 857
[化学名]:3(2H)-Isoquinolinone,4-acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-methyl-7-(4- pyridinyl)-
    [分子式]:C17H18N2O2
    [CAS]:107189-96-8
    [开发公司]:日本Schering公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床试验(日本,适应症为心力衰竭)
    [ATC分类]:磷酸二酯酶抑制剂(C01C-E)
    [简介]:MS 857目前由日本Schering公司开发,用于治疗心力衰竭,现已进入Ⅱ期临床开发阶段。该化合物之前由三井制药公司开发,2000年1月Schering AG公司的日本子公司日本Schering公司收购了三井制药公司。MS 857是一种长效磷酸二酯酶抑制剂,副作用比较少。MS 857具有正性肌力作用以及扩张冠状动脉的能力。MS 857的心血管活性和米力农、MCI 154、茶碱以及isobutyl methylxanthine类似,但不同于依诺昔酮(Enoximone) 和匹罗昔酮(Piroximone)。和米力农不同的是MS 857引起心律失常的几率比较低[1]。
    [药代动力学]:临床前研究: 大鼠和狗口服给药MS 857 2mg/kg,半衰期分别为3.2h和6.9h,生物利用度分别为40%和60%。血药浓度在1.5h内达到峰值。在尿中检测到了两种主要的代谢产物。大鼠在给药后,60%的给药剂量在96小时内由肾脏排出,30%由粪便排出[2]。临床研究:静脉注射MS 857后,t1/2alpha大约是3分钟,t1/2beta大约是1h。大约70%的MS 857可以从尿中回收。在静脉注射(5-135 μg/kg)的范围内以及静脉输注(0.25-1μg/kg/min,6h)的范围内,血药浓度和AUC 水平为剂量依赖性的提高[3]。
    [不良反应]:动物毒性:雄性和雌性狗的近似致死剂量分别为200和1000mg/kg, 大鼠每日给药MS 857(超过40mg/kg)可以引起体重增加、呼吸急促、运动抑制、腹泻以及肝酶诱导改变的征象。大鼠在妊娠早期以及胚胎形成期给药MS 857没有产生致畸效应,但当剂量超过每天30mg/kg时,胚胎死亡率提高。当在围产期和哺乳期给药,MS 857 每日30mg/kg可以导致dams死亡,妊娠期延长以及妊娠指数的降低[2]。临床研究:20名接受MS 857 5-135μg/kg静脉注射(之后是0.25-1μg/kg/min静脉输液)的志愿者出现的主观不良反应包括心悸、头痛和头重[3]。
[药效学]:临床前研究: MS 857以剂量依赖性的提高分离的犬心肌紧张度以及前隔膜动脉的血流量。窦率提高且房室传导时间减慢。同时观察到冠脉舒张以及冠脉血流量增加。MS 857没有产生任何心律失常效应[4]。临床研究: 23名NYHA II-III级充血性心力衰竭病人接受MS 857 10或15mg单次口服。MS 857可以产生正性肌力作用以及血管舒张效应,但不改变dP/dtmax。冠脉窦血流量、心肌耗氧量以及冠脉阻力降低。MS 857对心肌动力学几乎没有影响[2]。20名继发于特发性扩张性心肌病NYHA II-III级充血性心力衰竭的患者单次给药MS 857 15mg,或多巴酚丁胺15分钟静脉输注(5μg/kg/min)。两种药物都可以降低左室充盈压,Dobutamine对10/10名患者的LVEDP-LVEDV曲线诱导了左侧偏移,MS 857对8/10名患者的LVEDP-LVEDV曲线诱导了向下偏移,另两名患者诱导了左侧偏移。MS 857显著降低了右心房压力,但多巴酚丁胺无此效应。多巴酚丁胺可以显著提高-LVdP/dt以及等容松弛的时间常量,而MS 857没有观察到此效应。多巴酚丁胺对左室终末收缩压的降低比MS 857更为显著。多巴酚丁胺可以显著提高充盈速率的峰值[5]。
22、脂质体前列腺素E1:TLC C 53

    [开发公司]:Elan公司
    [开发阶段]:Ⅲ期临床(美国、适应症为急性心肌梗塞);Ⅱ期临床(英国,适应症为急性心肌梗塞)。
    [ATC分类]:血小板凝集抑制剂(B01A-C)/骨骼疾病类治疗药物(M05)
    [给药途径]:注射
    [简介]:TLC C 53 [LIP-PGE1, Ventus TM]是前列腺素E1的脂质体剂型,由原Liposome 公司作为心血管疾病治疗药物进行开发。2000年5月,该公司被Elan公司收购。除了心血管疾病外,TLC C 53还曾被开发为急性呼吸窘迫综合征治疗药物,曾在美国进行了针对该适应症的III期临床试验。在美国进行的针对急性呼吸窘迫综合征的III期临床试验表明在机械通气时间和28天死亡率方面,TLC C 53 和安慰剂组之间没有显著地差异。但Liposome公司宣称亚组分析表明,那些接受TLC C 53全程治疗的患者机械通气时间较安慰剂组显著缩短。TLC C 53作为组织纤溶酶原激活因子的辅助药物治疗急性心肌梗塞的III期临床试验正在美国进行。在英国已经进行了针对囊性纤维化的II期临床试验,但最新的进展还没有报道。在欧洲已经完成针对败血症诱导的全身炎症反应综合征的I 期临床试验,最新进展也没有报道。此外,TLC C 53还在进行治疗败血症休克、炎症、外周血管疾病、血栓和血管再狭窄的临床前研究。
    [不良反应]:急性呼吸衰竭窘迫症患者对TLC C 53的治疗耐受性良好。最常出现的不良反应是注射位点刺激反应。但这种情况只发生在通过外周静脉给药的情况。17名接受试验的患者有3名出现了暂时性的低血压[Ref: 800425967]。
临床前研究:在(心肌梗塞/再灌注)犬身上进行的实验表明,给药TLC C 53 可以减少梗塞面积并减少白细胞的浸润[1]。
    [临床试验]:急性心肌梗塞病人应用阿替普酶和TLC C 53治疗,和安慰剂相比,心梗再发的发生率显著降低,TLC C 53和安慰剂组病人达到TIMI 流量3级的人数类似[2]。
    TLC C 53作为急性呼吸窘迫综合征的辅助治疗药物可以产生有益的临床效果。 在美国的研究发现,急性呼吸窘迫综合征的发生时间在24小时内的患者接受TLC C 53静脉注射(n=17;平均年龄44.5岁)或安慰剂(n=8;平均年龄51.9岁)的治疗。患者随访28天。这些患者同时接受了标准的支持或外科治疗。和安慰剂组相比,TLC C 53治疗的患者肺功能的参数恢复更快,肺顺应性提高,不用机械通气的机会增大。TLC C 53 28天因各种原因引起的死亡率是6%(1/17) ,而安慰剂组是25%(2/8),但这个结果差异还不具备统计学意义上的显著性[3]。之前的试验表明游离前列腺素E1不能产生有益的临床效果。TLC C 53 产生效果是因为其脂质体剂型允许给予更高剂量的前列腺素E1,而不至于引起低血压[4]。

23、抗血栓药物:Samixogrel
[化学名]:(E)-6-[4-[2-(4-Chlorophenylsulfonamido)ethyl]phenyl]-6-(3-pyridyl)-5- hexenoic acid
    [分子式]:C25H25ClN2O4S   
    [CAS]:133276-80-9
    [开发公司]:勃林格殷格瀚公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(德国,适应症为血栓病);临床前(适应症为糖尿病并发症和不稳定心绞痛)
    [ATC分类]:抗血栓药物(B01A)/血小板凝聚抑制剂(B01A-C)
    [给药途径]:口服  
    [简介]:Samixogrel[DTTX 30, DDX 30, DTTX 30SE]是一种抗血栓药物,由勃林格殷格瀚公司开发。在德国,针对接受股骨旁路手术的围手术期血栓预防的II期临床试验已经完成。针对不稳定心绞痛的临床前研究还在进行中。在西班牙进行的临床前研究发现samixogrel对于预防糖尿病患者的缺血性视网膜损伤方面也有应用潜力。
    [药效学]:临床前研究:链脲霉素诱导的糖尿病大鼠经过samixogrel治疗3个月后,视网膜血管分布以剂量依赖的方式提高。前列腺素合成和视网膜血管化的程度为线性相关。经过samixogrel 0.4, 4和8mg/kg/day剂量的治疗,前列环素的合成分别增加了9%、65%和166%;视网膜血管分布分别增加了51%、72%和182%[1]。临床前研究:在兔血管损伤模型中,samixogrel输液可以降低血小板和纤维蛋白在颈动脉壁的沉积[2]。在另一个兔模型中,samixogrel可以抑制腹主动脉血栓的复发,而乙酰水杨酸则没有上述效果[3]。在不稳定心绞痛犬模型中,samoxigrel可以预防血栓的形成,乙酰水杨酸和vapiprost也有上述效果。但samoxigrel可以抑制肾上腺素的促血栓形成效应,而乙酰水杨酸和vapiprost没有这种效果[4]。实验动物单次或多次口服给药samixogrel 对胶原诱导的血小板凝聚效应的抑制程度>95%[5][6]。人体试验也证实samixogrel选择性地抑制大的血栓的形成[7]。受试者单次服用samixogrel,剂量依赖性地提高6-酮-PG1α的水平,拮抗血栓素受体,抑制血栓素的合成[8]。健康志愿者多次口服samixogrel可以使血栓素的合成抑制100%,在300、600和1200mg/day的剂量下对血栓素A2受体的占用率分别为60%、80%和95%[8]。
24、ACE/NEP双向抑制剂:Fasidotril
    [作用机制]:ACE/NEP双向抑制剂,心力衰竭和高血压治疗药物。
    [开发公司]:发明者为Bioprojet公司,现与礼来公司合作开发
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(美国:适应症为心力衰竭和高血压)
    [药理学研究]:Fasidotril是第一个ACE/NEP双向抑制剂,同时具有降压和抗心力衰竭作用。在实验性高血压动物模型中,fasidotril对多种高血压模型都有作用,包括肾素依赖型和容量依赖型,这表明该化合物可以作为单独治疗药物用于多种类型的高血压。对于轻到中度原发性高血压病人,fasidotril治疗可以使收缩压和舒张压持续降低,反映了该化合物的起效作用比较慢。比较fasidotril和卡托普利对大鼠心肌梗塞动物模型的效果显示了双向抑制剂的某些优势。首先,fasidotril在产生降压作用的剂量下,减轻心肌肥大的作用比卡托普利更显著;第二,和纯ACE抑制类似,fasidotril也可提高心肌梗塞大鼠的生存率;但是,和纯ACE抑制剂不同,fasidotril并不会降低心肌梗塞大鼠的血压,也就是说该化合物不会产生低血压效应,这样机体可以保持正常的组织灌流量,特别是肾灌流量,该效果使fasidotril NEP抑制剂的活性可以更充分的发挥,因为ANP对肾灌注压非常敏感。在治疗合并心力衰竭的高血压病人中一个难点是平衡全身血管舒张和由于血管舒张造成肾小球滤过率减少之间的矛盾。fasidotril 在这方面对医生有一定的吸引力。因其独特的作用机制,fasidotril可以用于心肌梗塞的急性和亚急性期。
25、升高高密度脂蛋白药物:烟酸
科学家发现了一种有效的延缓心脏病进展的方法。美国华盛顿瓦尔特里德陆军医学中心的研究发现,联合使用两种药物:一个是用于提高高密度脂蛋白胆固醇的烟酸(商品名为 Niaspan),另一个是用于降低低密度脂蛋白胆固醇的他汀药物,可以比单独使用一个种药物更有效的延缓动脉粥样硬化的发展。这项研究名为ARBITER2试验,是历史上第一个检测双向调控血脂对动脉粥样硬化影响的大规模临床试验。
该项试验结果在不久前召开的美国心脏病协会年会上公布。试验有149名冠心病患者参加,随机分为两组,一组接受Niaspan+他汀药物(大多数为辛伐他汀),另一组接受他汀药物+安慰剂治疗。一年以后,联合治疗组的患者动脉粥样硬化进展缓慢或几乎没有进展,患者的高密度脂蛋白胆固醇水平也显著提高。
他汀类药物在上世纪九十年代开始使用,可以非常有效地降低低密度脂蛋白,但对高密度脂蛋白的影响却很轻微,而后者可以将胆固醇移出体外。医生常使用烟酸来提高高密度脂蛋白,但烟酸有着令人不快的不良反应,最显著的是皮肤潮红,这是由于前列腺素生成所致。Niaspan是缓释烟酸,该药物的作用持久,而且相当程度的减少了潮红的发生频率和严重程度,即使以前服用烟酸出现潮红的患者,在使用Niaspan后也可以将潮红的发生频率减少到每个月1次。

该试验有助于提高学术界对升高HDL治疗的重视,认识到他汀的作用并不完全。在此基础上,通过同时检测LDL和HDL水平来全面的考察个体患冠心病的风险,并采取针对性的治疗。烟酸是提高HDL水平活性很强的药物,而生活方式的转变所起的作用也不容忽视,锻炼身体、戒烟戒酒对提高HDL都有帮助。可以提高HDL的药物除了烟酸外,还有他汀和贝特类药物,尽管活性比烟酸弱。在研中的rimonabant也是用来提高HDL的化合物。
Niaspan由美国KOS 制药公司开发并销售,该公司的另一个产品是缓释烟酸和洛伐他汀的复方制剂Advicor,这也是唯一的具有双向血脂调节作用的复方片剂(处方药)。2004年Niaspan和Advicor的销售额分别为3.21亿和1.08亿美元,分别比2003年增长了41%和61%。随着升高HDL药物的观念日益深入人心,Advicor应该面临更大的机遇。2004年世界血脂调节药物的总市场规模达到了292亿美元,占全球药物市场总规模的5.7%,其中辉瑞公司的阿托伐他汀更是达到了创记录的109亿美元。国内血脂调节药物的市场规模和国外相比有巨大的差距,2004年的市场规模约为20亿元人民币左右,仅占国内药品总市场规模的1%,但血脂调节药物的市场一直在稳步增长。国内血脂调节药物的市场格局和国外相似,也是他汀类药物占据绝对优势。国内对升高HDL治疗的重视程度还不够,但国内厂家可以先行一步,等国外的观念及治疗指导原则影响到国内时,可以从容地抓住机遇。


二、神经系统疾病治疗药物
26、脑血管疾病治疗药物:奈非西坦
    [化学名]:N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide
    [分子式]:C14H18N2O2
    [CAS号]:77191-36-7
    [开发公司]:日本第一制药公司
    [开发阶段]:申报(中国,适应症为阿尔茨海默氏症及脑血管疾病相关痴呆);Ⅲ期临床(欧盟和日本,适应症为痴呆);Ⅱ期临床(美国,适应症为痴呆)。
    [ATC分类]:其他类神经系统药物(N07X)
    [给药方式]:口服
    [简介]:奈非西坦(Nefiracetam、DM 9384、DZL 221)是γ-氨基丁酸的环状衍生物,由日本第一制药公司开发,用于治疗和阿尔茨海默氏症相关的痴呆症以及继发于其他脑血管疾病的痴呆症。该化合物被认为可以使异常的乙酰胆碱、GABA和单胺神经递质系统恢复正常。此外,该化合物也可促进N/L-型钙离子通道的开放。第一制药已在日本提出了该化合物的上市申请,但日本健康福利省按照新的指南需要在当地重复进行III期临床试验,因为之前的临床试验并没有清楚地显示出有效性。奈非西坦在中国处于申报阶段,在美国和欧盟分别处于II期和III期临床试验阶段。在继发于脑血管病的痴呆患者中进行的临床试验显示奈非西坦可以增强认知功能和改善某些症状,主要是精神方面的症状。广泛的研究,尤其是集中于测量认知功能的非主观性评价,对于证实该药物在治疗痴呆方面的有效性是必须的。尽管该药物已经处于后期临床,但在仿制该药物时还需谨慎,因为这一类药物的有效性一直受到质疑,这一类药物进入市场的脚步一再放慢。
    [药代动力学]:临床研究:健康志愿者单次口服奈非西坦10-1200mg后,Cmax在2小时之内达到。Cmax和AUC在上述剂量范围内和剂量为线性关系。表观CL为5.7到8.4 L/h。24小时内,不足10%的原型药物从尿中回收,<1%从粪便排出,尿中的药物排泄量不依赖于给药剂量。药物的清除为单相,t1/2β为3-5h。进食影响药物的吸收率,但不影响药物的吸收量。200mg剂量多次服用后,药物没有发生蓄积,3天后达到稳态药物浓度[1]。奈非西坦在体内进行广泛代谢,主要的代谢产物为:5-羟基-奈非西坦、4-羟基-奈非西坦和N-[(2,6- dimethylphenylcarbamoyl)methyl]-succinamic acid。奈非西坦加上这些代谢物占了43.4%的尿中回收剂量。奈非西坦的t1/2β为3.9h,代谢物的t1/2β为8-22h [2]。
    [不良反应]:59名患者服用奈非西坦450-900mg/day,时间超过1年,6名患者出现不良反应,包括严重的上腹痛(1名)、皮疹(4名)和头晕(1名),5名患者中止了治疗[3]。65名患者按上述给药剂量治疗1年后,1名患者发生腹泻,另一名患者出现皮疹[4]。在一项有258名患者参加的为期8周的临床试验中,奈非西坦450mg/day剂量组的患者有8名患者(6.3%)出现不良反应,而idebenone 90mg/day组的患者这一比例为2.3%,两者的差异未达到统计学显著性。奈非西坦组患者发生的不良反应包括头晕、漂浮感、多汗、眼睑水肿、厌食、恶心和耳鸣,在停止给药后症状消失[5]。一些试验中观察到暂时性的实验室异常[6][3][4] [5]。临床试验未观察到患者对药物具有依赖性[3]。
    [临床试验]:在一项剂量探索试验中,奈非西坦450mg/day剂量的效果要显著好于150mg/day。参加试验的是289名脑血管病患者(81%为脑梗塞)。试验分3个剂量组:450mg/day、300mg/day和150mg/day,试验为期8周。最终总体改善率在中等程度或更好的患者比例在上述3个组分别为41.7%、28.4%和24.5%。450mg/day剂量组精神病学症状的改善最好,改善程度在中度或更好的患者比例为32% [6]。在2项临床试验中,接受奈非西坦长期治疗(超过1年)的患者,Hasegawa痴呆等级量表(HADRS)的平均总分有了显著提高,该量表用来测评认知功能[3] [4]。脑梗塞后继发精神症状的患者服用奈非西坦150mg,每日3次 (最终加量到900mg/day),治疗8周[3]或6个月[4],那些HADRS基础得分的患者>10和<=30的患者在治疗后HADRS得分的改善具有显著意义,第二项研究中有12.9%的患者HADRS的得分有了进一步恶化[4]。症状改善程度在中等及更好的患者比例在这两项研究中分别为42%和46.2%。症状的改善在6个月内达到最好,其中精神症状的改善最好,精神症状改善程度在中等或更好的患者比例分别为47.4%[4]和34%[3]。在脑血管病患者中进行的临床试验显示,奈非西坦150mg,每日3次,治疗8周要优于安慰剂。主要评价指标为总体改善率达到“中等程度或更好”的患者比例,治疗组的比例为32.3%,安慰剂组的比例为10.1%, p < 0.001;在个体症状方面,例如冷漠、情绪不稳、人际交往障碍和认知功能障碍,治疗组和安慰剂组间都产生显著差异,支持奈非西坦在疗效上具有优势[7]。一项有258名脑血管病后遗症患者参加的多中心双盲试验比较了奈非西坦(150mg,每日3次)和idebenone (30mg,每日3次)的疗效。治疗时间为3周。奈非西坦组患者在治疗前精神症状更严重。奈非西坦组患者经治疗后被评定为“有用”的患者比例为39.7%,显著多于idebenone (26.9%, p<0.05)组。以总体改善率和总体精神症状改善率作为评价指标,奈非西坦仍然比idebenone有效:奈非西坦组两个指标都被定为“中等程度改善或更好”的患者比例为37.6%,而idebenone组为26.9%。奈非西坦组更多的患者获得了精神功能,包括记忆的改善(p<0.05) [5]。
27、肌萎缩侧索硬化症治疗药物:Xaliproden
[化学名]:4-(3-Trifluoromethyl)-N-[2-(naphth-2-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridine hydrochloride
    [分子式]:C24H22F3N.HCl
    [CAS号]:90494-79-4
    [开发公司]:赛诺非圣特拉堡公司
    [开发阶段]:Ⅲ期临床试验(加拿大、欧盟和美国,适应症为肌萎缩侧索硬化症);Ⅱ期临床试验(日本,适应症为阿尔茨海默氏病)
    [ATC分类]:其他类神经系统药物(N07X)
    [简介]:Xaliproden[SR 57746A, xaliprodene] 是一种可以模拟神经生长因子效果的小分子化合物,也是一种5-羟色胺1A受体激动剂。治疗肌萎缩侧索硬化症的III期临床试验已经完成。在美国、加拿大和欧洲已经开始新药申报程序。欧盟委员会已经给予该产品罕见药资格。除了肌萎缩侧索硬化症外,该产品在阿尔茨海默氏病和多发性硬化症方面也有应用潜力。目前在美国进行治疗阿尔茨海默氏病的II期临床试验,治疗多发性硬化症也在进行临床前研究。该产品在日本进行治疗阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化症的II期临床试验,并获得了治疗肌萎缩侧索硬化症的罕见药资格。该产品由赛诺非圣特拉堡公司进行开发。在早期临床试验中,xaliproden耐受性良好,对肌萎缩侧索硬化症患者有一定益处。该产品可能会成为riluzole的竞争者,riluzole是FDA批准的第一个肌萎缩侧索硬化症治疗药物,1995年批准上市。此外,临床前研究表明xaliproden有可能成为新一代的、具有口服活性,不产生显著免疫抑制效应的多发性硬化症治疗药物的第一个产品。该产品在治疗老年神经变性性疾病,如年龄相关记忆力损害方面也有潜力。其增强记忆力的效应与其神经生长因子模拟活性相关。比神经生长因子具有优势的是xaliproden可以口服给药。
    [不良反应]:36名疑似及确诊肌萎缩侧索硬化症患者参加的短期、剂量渐升临床试验中,患者口服xaliproden 0.5、1和2mg治疗,没有严重的药物相关不良反应发生[1]。另一项试验显示,54名患者使用安慰剂或xaliproden最大耐受剂量(2mg)治疗8个月,也没有观察到严重的药物相关不良反应[2]。
    [药效学]:临床前研究:xaliproden竞争性地与海马组织的5-羟色胺1A受体结合(Ki=2.0 nmol/L)。Xaliproden对其他亚型5-羟色胺受体的亲合性要低得多,对多巴胺D1或D2受体和其他神经递质受体没有亲合活性(对δ受体有亲合性) [3]。Xaliproden并没有对PC12细胞产生直接的神经生长因子效应,但可以加强神经生长因子对这些细胞的效果。Xaliproden还可提高胶质细胞中神经生长因子mRNA的水平[4]。Xaliproden (3mg/kg,口腔给药)可以增强老年大鼠的短期记忆能力,大鼠在斯金纳盒中进行需要复杂记忆能力的工作表现提高。但上述效果在年轻大鼠身上没有出现[5]。
    在体实验:xaliproden (1-10mg/day,口腔给药) 可以剂量依赖性地减轻实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)大鼠的临床症状。所有对照组大鼠在脊髓的lumber部分都出现了广泛的组织学损伤,表现在血管周围炎症细胞浸润,炎症细胞产生肿瘤坏死因子α和干扰素γ;但在xaliproden处理大鼠的脊髓内没有发现可产生肿瘤坏死因子α或干扰素γ的炎症细胞浸润。此外,xaliproden还防止了白蛋白脑脊液/血清比率的提高以及IgG指数的提高,IgG指数用来考察血脑屏障的损伤以及intrathecal内IgG的合成。该项研究的作者认为xaliproden是通过防止活化自身反应性T细胞进入中枢神经系统实质或阻止自身反应性T细胞的扩散而起到治疗EAE的效果[6]。
    [临床试验]:54名肌萎缩侧索硬化症患者使用安慰剂或xaliproden 2mg/day,口服治疗8周。各项指标显示药物治疗的患者症状改善。药物治疗的患者疾病的发展延缓了30-40% [7]。
28、神经保护药物:NXY 059(Cerovive)
    [化学名]:4-[(tertButylimino)methyl]benzene-1, 3-disulfonate N-oxide disodium
    [分子式]:C11H13NNa2O7S2
    [开发公司]:阿斯利康公司/Renovis公司
    [开发阶段]:III期临床,适应症为中风
    [给药方式]:静脉注射
    [ATC分类]:其他类神经系统药物(N07X)
   [简介]:NXY 059可以诱捕氧自由基,用于治疗缺血性脑中风。该化合物是以Centaur公司的专利硝酮释放药物技术(Nitrone-Related Therapeutics,NRTTM)为基础进行开发。由阿斯利康公司进行开发,目前已经进入III 期临床开发阶段。
    [药代动力学]:150名患者随机分组接受低或高剂量NXY 059治疗(1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量,其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量)或安慰剂治疗。给药在急性中风症状出现后24小时内开始。结果显示药物的清除率分别4和6L/h,和肌酐清除率成正比[1]。
    [不良反应]:通过以上150名患者参加的临床试验评价了NXY 059的安全性和耐受性。结果药物治疗组和安慰剂组总的不良反应发生率和退出试验的比例相似,没有发现药物相关的不良反应[1]。
    [药效学]:临床前研究:大鼠脑出血模型中,在出血诱导开始30分钟后首先进行NXY 059 50mg/kg皮下冲击给药,其后72小时进行8.8mg/kg/h维持给药。和对照相比,NXY 059的给药显著减轻了大鼠的行为缺陷。在3周的随访期内这一效果仍很明显。同时给药组大鼠病变区的中性粒细胞计数也显著减少,TUNEL阳性的死亡脑细胞的数量也减少。NXY 059对血肿的大小并没有影响,表明NXY 059的效果可能是通过其抑制自由基生成或者减轻炎症反应而实现的。NXY 059对神经学表现产生了长效改善作用[2]。在大鼠永久性局灶性脑缺血模型中,NXY 059的给药(大脑中动脉阻塞后5分钟NXY 059 60mg/kg 静脉冲击给药,其后静脉输注给药24小时)可以显著减小梗死区面积[3]。在灵长类动物永久性脑缺血模型中,NXY 059给药(28mg/kg, 梗塞开始后5分钟冲击给药,其后48小时16mg/kg/h静脉输注维持给药)在第10周时进行评价,和对照相比,给药组的梗塞面积减少了51%。在梗塞后3周内,对照组狨出现了严重的空间感缺陷,而药物治疗组动物仅有轻微的损害。第10周时对照组动物阻塞区对侧的肢体功能仍有严重损害,而药物治疗组的动物损害则显著减轻 (p<0.01)[4]。
    [临床试验]:150名患者随机分组接受低或高剂量NXY 059治疗(1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量,其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量)或安慰剂治疗。安慰剂组和药物治疗组之间在Barthel指数方面无显著差异。同时,两组患者NIHSS得分<=1或改善程度>=4点的比例也没有显著差异。但值得注意的是该试验的设计并不能用来评价药物的有效性[1]。
    [最新开发动态]:阿斯利康公司近日宣布Cerovive的Ⅲ期临床试验结果阳性, 和安慰剂相比,药物治疗可以显著改善梗塞后的神经功能缺陷。其评价方法为修正的Rankin 测验,该测验用来检测精神或智力的功能。但阿斯利康公司也承认使用美国NIH的一项类似测验进行评价,给药组和安慰剂组之间并没有显著差异。即使如此,专家们对该试验的结果还比较乐观,因为该试验有1700名患者参加,而且Rankin测验的可信度还比较高。总之试验结果总体可以认为是阳性,但还不够确定,仍需继续完成试验才能得到确定的结论。阿斯利康宣称仍将继续进行目前的开发,到2006年下半年有可能递交Cerovive的上市申请。如果被批准,该产品年销售额估计会超过10亿美元。该药物由阿斯利康公司和位于加州的Renovis有限公司合作开发的,如果药物上市,Renovis将获得授权费。Renovis公司的股价也因为该消息翻了一倍。

附:神经保护药物的开发:
梗塞后几小时到几天内脑部的损伤会持续加重,神经保护药物需要在治疗窗口内才能起作用。在脑部损伤的一系列级联反应中一个早期的步骤称为“谷氨酸盐兴奋性毒性”,这为治疗提供了一个比较短的治疗窗口,一般是中风后60分钟内。这一步骤主要导致了神经细胞的线粒体损伤。而脑部损伤级联反应的后期则产生了自由基,自由基可以损伤已经受累的神经细胞,也可损伤周围神经细胞,最终导致这些细胞在几小时到几天后死亡。自由基相关的治疗窗口出现时间更晚,持续时间也更长,一般在中风后12小时内,这样给药物发挥提供了更充足的时间。在上世纪90年代,科学家检测了大量的以阻断“谷氨酸盐兴奋性毒性” 为基础的神经保护药物,这些药物在动物实验中可以在中风后30分钟到2小时内给药,因此能有效地减轻脑损伤。但当应用到人体后,当中风后12小时给药后则未显示出有效性。因此以“谷氨酸盐兴奋性毒性”为靶点的神经保护剂治疗窗口太短(小于2小时),以至于许多临床病人都无法有效使用。通过对神经保护剂临床试验总结,在90年代末由工业界和学术界联合制定了一个神经保护药物临床前和临床开发标准。该标准于1999年发布,称为中风治疗学术工业圆桌会议标准(STAIR标准)。用于指导神经保护药物的筛选和临床开发。就目前情况来看, Cerovive可能是唯一满足所有STAIR标准的神经保护药物。
29、开发中的麻醉药:RO 486791
    [化学名]:3-(5-Dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5, 6- dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one
    [分子式]:C21H25FN6O2
    [开发公司]:罗氏公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床
    [ATC分类]:其他类麻醉剂(N01A-X)
    [简介]:RO 486791是一种新的水溶性苯二氮平(benzodiazepine)受体激动剂,由罗氏公司作为麻醉剂在瑞士进行开发。I期临床试验显示其活性是咪达唑仑(midazolam) 的4-6倍,但起效时间和作用持续时间和咪达唑仑类似。RO 486792正在澳大利亚进行II期临床试验。
    [药代动力学]:和咪达唑仑相比,RO 486791有更大的分布容积和血浆清除率,(2.4 vs 0.6L/kg 和132vs25.2L/h)。两种药物的体内分布情况和清除半衰期类似[1]。当老年人给药RO 486791时应该减量[2][3]。9名年轻人和9名老年人参加的临床试验结果显示,RO 486791的药代动力学可以用开放的三室模型来描述。RO 486791在体内被迅速代谢为N-单丙基衍生物RO 486792,代谢物浓度可在短时间内超过母体化合物浓度,并随着研究的进行而逐渐累积。年轻人组和老年人组的药代动力学类似,CL2值分别为189和131L/h,Vdss分别为3.32和3.22L/kg,t1/2分别为0.56和0.49h[3]。
    [药效学]:9名年轻和9名老年志愿者静脉注射RO 486791,剂量分别为26.4mg和15.2mg,可以引起脑电频率的轻微上升以及其后的急剧下降,老年人的基线值要略低于年轻人。老年人对该化合物的敏感性要略高于年轻人,EC50值分别为72和44μg/L。用S曲线描述的浓度-效应曲线比较陡峭,老年人更明显。RO 486791在两组志愿者中的耐受性情况都比较好[3]。另一项由10名志愿者参加的临床试验显示,RO 486791给药引起快动眼运动的消失机会平均要比咪达唑仑低4倍。RO 486791和咪达唑仑对快动眼运动的峰速度的最大效应以及起效时间和作用持续时间都类似[4]。
[临床试验]:在一项多中心、随机、单盲II期临床试验中,76名外科病人接受芬太尼100μg给药,同时接受RO 486791 0.05mg/kg/min或丙泊酚2mg/kg/min的给药,比较两者的麻醉效果。在给药RO 486791后,病人表现了更长的苏醒时间(15分钟),而丙泊酚为7分钟,p<0.001。RO 486791的平均完全临床恢复时间也要长于丙泊酚,两者分别为116分钟和75分钟,p=0.002。在诱导麻醉后,两个组都显示了类似的心血管系统稳定性,RO 486791的呼吸暂停时间要短于丙泊酚,两者分别为48秒和133秒。
5、开发中的脑梗塞治疗药物:EPC K1
    [化学名]:L-ascorbic acid 2-[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12- trimethyltridecyl)-2H-1-benzopyran-6yl-hydrogen phosphate] potassium
    [CAS]:127061-56-7
    [开发公司]:日本富山化学工业公司
[开发阶段]: II期临床试验(日本,适应症为脑梗塞、缺血再灌注损伤和中风)
[ATC分类]:其他类神经系统药物(N07X)
[简介]:EPC K1是α-维生素E和维生素C的二酯,具有高度水溶性,可以进行静脉注射以及腹腔内注射。该化合物具有强效自由基清除活性,此外该化合物通过抑制磷酯酶A2具有抗炎作用。在日本和美国已经开始II期临床试验以考察该化合物治疗缺血/再灌注损伤的临床效果。此外,在日本也在进行联合EPC K1和环孢素抑制移植排斥反应的临床前研究。EPC K1和环孢素联合使用可以阻断白介素-2的生成,对于抑制T细胞增殖具有加合作用。EPC K1原有日本千住公司开发。之后富山公司获得该药物治疗急性脑梗塞的全球独占开发和销售权。千住公司保留局部和眼科使用的权利,但已将该权利许可给合资公司-Access制药公司。Access制药公司正在开发该化合物局部用于皮炎治疗。此外,在日本的某些研究结构还在进行EPC K1治疗过敏性结膜炎的临床前研究。富山公司希望能在2007年在日本上市。
    [药效学]:应用过敏原诱导的动物模型考察了EPC K1对过敏性结膜炎的效果。雄性豚鼠被动接受抗卵清蛋白的免疫。48小时后眼科灌注抗卵清蛋白进行过敏诱导。血管通透性通过测量Evans蓝渗透到结膜的情况进行评价。结果EPC K1静脉注射可以以剂量依赖的方式抑制由抗卵清蛋白过敏引起的Evans蓝向结膜的渗透[1]。
    临床前研究:利用大鼠左肺移植模型考察了EPC K1和环孢素联合使用对排斥反应的效应。成年雄性路易斯大鼠接受左肺移植,供体是成年雄性褐色挪威大鼠。在手术后第7天开始使用5分(0为无异常,4为严重急性排斥反应)量表进行评价。移植后的动物0-6天给予EPC K1 5mg/kg/day通过渗透泵进行持续腹腔灌注,或者环孢素1.25 mg/kg/day 1-6天肌肉注射,或者两者联合给药。和对照相、及单独给药组相比,联合给药组的移植排斥反应显著减轻(P<0.01)。而且低剂量的环孢素和EPC K1联合使用可以抑制淋巴细胞增殖[2]。
临床前研究:EPC K1浓度依赖性地抑制人血浆磷酯A1的活性以及大鼠脑组织匀浆的脂质过氧化,两者的IC50值分别为:7.3×10–4和2.3×10-6mol/L。α-维生素E的活性要弱于EPC K1[3]。EPC K1在再灌注出现后立即或30分钟后给药EPC K1,大鼠空间感知能力的缺失程度降低。但在缺血前15分钟给药则没有效果。4血管阻塞的大鼠在经过EPC K1处理后,海马的CA1区的神经元损伤有轻度减轻[4]。蒙古沙鼠在缺血前腹腔注射EPC K1 (5或10mg/kg),剂量依赖地而且显著地减轻细胞内pH 值的降低。EPC K1处理过的实验动物细胞内能量和pH值的恢复显著快于对照组。10mg/kg剂量组的EPC K1的脑水肿的范围也显著减小[5]。在大鼠肾缺血/再灌注模型中, EPC K1可以减轻血浆尿素氮和肌酐水平的提高。EPC K1可以提高肾皮质谷胱甘肽水平。EPC K1可以抑制LLC-PK1细胞缺氧/再给氧而引起的LDH释放的增加[6]。
6、开发中的中风治疗药物:YM 900
    [化学名]:6-(1-Imidazolyl)-7-nitroquinoxaline-2,3-(1H,4H)-dione
    [分子式]:C11H7N5O4
    [开发公司]:日本山之内公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(日本,适应症为中风);Ⅰ期临床(日本,适应症为癫痫)
    [CAS]:143151-35-3
    [排出途径]:肾脏
    [ATC分类]:其他类抗癫痫药(N03A-X)
    [简介]: YM 900是一种选择性的而且活性强的AMPA型谷氨酰胺受体拮抗剂。该化合物由日本山之内公司开发,处于治疗中风的II期临床试验阶段。此外还在进行治疗癫痫的I期临床试验。阿斯利康公司还在美国进行YM 900的临床前研究,适应症为帕金森氏病。在一系列6-substituted quinoxaline-2,3-dione化合物中, 6-N-imidazolyl-取代化合物YM 900是最有前景的AMPA拮抗剂,常常作为参考化合物。该化合物显示了很好的神经保护功能,在人体试验中耐受性良好。YM 900的类似物,如YM 872已经被合成,其目的是改善母体化合物的水稳定性。YM 872也已进入I期临床开发阶段。
    [药代动力学]:男性志愿者单次给药0.75-36mg,或者每日给药2次,每次24mg,给药方式为3小时静脉输液。在3小时输液结束时血药浓度接近稳态水平,其后迅速以二相方式衰减。单次给药后,C3h和AUC0-∞以接近剂量依赖的方式增加。清除半衰期(36.7-50.4min)、CLtotal (559-716ml/min)和Vd ss(20.1-29.7L)基本保持恒定,和给药剂量或个体无关。C3h的值在重复给药后也相差不多,说明没有发生药物的蓄积。90%以上的原型药物在输液结束后1小时内由尿中排出,在药物排出方面没有剂量依赖关系或个体差异[1]。
     [不良反应]:YM 900在单次或重复给药情况下耐受性良好。一名志愿者主诉嗜睡。YM 900不影响胰岛素的分泌。生命体征和常规实验室检测也没有发现明显异常[1]。
     [药效学]:临床前研究:YM 900以剂量依赖的方式抑制声音诱发的小鼠癫痫发作,ED50值为2.54mg/kg,腹腔注射[2]。YM 900进行预处理可以剂量依赖的方式延迟大鼠的点燃,该化合物也可显著地、并以剂量依赖的方式抑制完全点燃癫痫发作[3]。
     YM 900剂量依赖性地延长暴露于正常气压97% N2和3% O2中的小鼠生存时间,获得最小效应的静脉注射剂量为10mg/kg[4]。在沙鼠全脑缺血模型中(颈动脉阻塞),YM 900 (15或30mg/kg,腹腔注射) 显著预防海马CA1区神经元的延迟死亡,血管再通后6小时再给药YM 900,该效果仍然可以维持[5]。在大鼠局灶性脑缺血模型中(大脑中动脉阻塞),立即注射YM 900 (2.5-20mg/kg/h,4小时静脉输液)可以使皮层梗塞区显著减小。在阻塞后2小时内给药YM 900 (20mg/kg/h)仍然可以观察到类似的保护效应[6]。
    YM 900、GYKI 52466和NNC 079202都可显著提高双侧给予6-OHDA的大鼠运动能力。运动能力提高表现为注射点对侧肢体运动协调,而注射点一侧肢体的不协调仍然存在,因此表现为绕圈运动。实验动物没有出现镇静、刻板或痉挛行为[Ref: 800397860]。
7、新批准的单胺氧化酶抑制剂类帕金森氏病治疗药物:rasagiline
[简介]:单胺氧化酶抑制剂可以阻断多巴胺的降解,并因此增强单胺能的功能,用于治疗某些神经系统疾病已有几十年的历史。老的非选择性单胺氧化酶抑制剂常引起严重的不良反应。B型单胺氧化酶抑制剂主要分布在与PD有关的脑区域内,选择性的、非可逆性的B型单胺氧化酶抑制剂可能具有疗效好而副作用小的特点。Selegiline就属于这样的化合物。该化合物对PD有良好的疗效,无论是单独使用还是和L-DOPA联合使用。Selegiline的一个缺点是它可以代谢为 (–)-amphetamine和(–)-methamphetamine,这两种化合物都可以引起不良反应。所以不会代谢为这些化合物的单胺氧化酶抑制剂将更具竞争潜力。
Rasagiline是强活性的、选择性的、不可逆MAO-B 抑制剂,与selegiline不同,Rasagiline不会产生amphetamine类代谢物。事实上,其主要代谢产物1(R)-aminoindan还具有保护作用。除了在标准的动物模型上显示出良好的抗帕金森氏病和运动功能修复活性外,rasagiline还具有神经保护特性。因此rasagiline被认为在治疗PD方面比selegiline更有优势。
    [临床数据]:3项有1000名患者参加的临床试验考察了rasagiline单独或作为L-DOPA的辅助治疗对PD的疗效。第一项试验持续26周,参加者是新诊断的,尚未经过药物治疗的PD患者。患者随机接受安慰剂(138人)或rasagiline (1mg/day,134人)或rasagiline (2mg/day,132人)。Rasagiline两个剂量组在首要有效性终点方面都显著优于安慰剂组。rasagiline 1mg组患者统一帕金森氏病登记量表(UPDRS, parts I–III)总分较基线值的改变值平均为-4.2(和安慰剂相比),rasagiline 2mg组为-3.6。 由帕金森氏病生活质量量表(PD-QUALIF)所评价的生活质量,rasagiline也要显著优于安慰剂。
第二项试验持续18周,患者随机接受安慰剂(229人)、rasagiline (1mg/day,231 人)或entacapone 200mg+ +L-DOPA/脱羧酶抑制剂(227人)的治疗。第三项试验持续26周,病人随机接受安慰剂(159人)、rasagiline (0.5mg/day或1mg/day;164人和149人)的治疗。两个试验的首要有效性终点都是一天内,处于“off”状态的平均小时数较基线值的改变。第二项试验中,和安慰剂相比,rasagiline组的差异值为-0.78小时;第三项试验的差异值为-0.94小时。
    [适应症]:Rasagiline被EMEA批准单独或与L-DOPA联合使用治疗处于剂末波动(end-of-dose fluctuations)状态的原发性帕金森氏病患者。
    [市场前景]:帕金森氏病治疗药物目前一个主要的缺口是还没有什么药物被证明可以延缓或预防疾病的进展。开发可以改变疾病进程的“神经保护药物”必须对帕金森氏病的病因学和病理学有深入的了解。目前在帕金森氏病在基础研究方面有很大进展,鉴定了多个与帕金森氏病有关的基因位点。但药物开发并不顺利,抗氧化剂、抗神经兴奋毒性药物和抗凋亡药物均在II/III临床开发阶段失败。另一个缺口就是可以控制运动并发症的L-DOPA的后续药物,每年有10%的病人会发展到运动障碍(wearing off或不自主运动)。
Rasagiline对于帕金森氏病治疗是一个重要进展,它可以改善帕金森氏病各个阶段的运动方面症状,而且每日只需口服一次,耐受性也很好。TEMPO扩展试验表明rasagiline对帕金森氏病有更复杂的效果。早期帕金森氏病患者随机接受rasagiline (1或2mg)或安慰剂治疗。6个月后,安慰剂转换为rasagiline(2mg)。所有病人都完成12个月的随访期。所有给予rasagilne的病人以UPDRS评价都有症状改善,但一开始就接受rasagiline治疗的患者其效果持续12个月。还需要进一步的研究以证实rasagiline对早期帕金森氏病的效果。
[最新商业动态]:泰瓦公司和Lundbeck公司2005年6月27日宣布,治疗帕金森氏症的雷沙吉兰 (Rasagiline ,Azilect)已获准在英国上市,该药每日服用一次,该药可作为早期帕金森氏症患者的单一治疗,也可作为中晚期帕金森氏症患者的辅助治疗,这是Azilect 2005年早期获欧盟委员会上市批准后首次在欧盟国家上市。该上市批准在所有欧盟国家有效,在其它欧盟国家的上市将在2005年后期或2006年进行。预计该药几周后将在德国上市。
附1:帕金森氏病治疗药物国际市场分析
2004年,美国和欧洲5国(法国、德国、意大利、西班牙和英国)帕金森氏病治疗市场总规模超过了15亿美元。欧洲市场占54%,美国市场占46%。上述国家帕金森氏病治疗药物市场的总体增长率为6.4%,其中欧洲增长6.8%,美国为5.9%。2000到2004年间,帕金森氏病市场的复合年增长率为10%。就市场规模而言,多巴胺激动剂依然是市场规模最大药物类别,2004年的市场规模达到9亿美元,占总市场的42%。这一类别药物中的领先品种为pramipexole (商品名为Sifrol/Mirapex,勃林格殷格瀚公司出品),占帕金森氏病市场总规模的15%。L-DOPA衍生物和多巴胺脱羧酶抑制剂是第二大类药物,占20%。尽管目前的市场规模还相对较小,COMT抑制剂,如entacapone(商品名为Comtan; Orion/Novartis公司出品)却增长最为迅速,2004年的增长率超过35%。
单胺氧化酶抑制剂目前的市场规模还比较小,主要由selegiline维持,selegilinede的市场仍在缩小。Rasagiline的优势是每日只需口服一次,剂量不需要滴定,以及很好的耐受性。中到重度病人接受L-DOBA治疗的基础上加用rasagiline可改善症状以及运动波动(motor fluctuations)。 Rasagiline的最重要的优势是可以在早期阶段限制神经变性。为期一年的由早期帕金森氏病人参加的临床试验显示rasagiline可能具有神经保护效果,有可能可改善帕金森氏病的进程。Rasagiline作为中到重度帕金森氏病辅助治疗药物可以与selegiline竞争市场,甚至很可能取代后者。此外,rasagiline还可与COMT抑制剂竞争,或者rasagiline、entacapone和L-DOPA组成三联治疗。尚未接受药物治疗的早期帕金森氏病患者是一个有待挖掘的市场,早期使用rasagiline可以延缓L-DOPA治疗,这也可以增加rasagiline的机会。
附2:帕金森氏病治疗药物国内市场分析
帕金森病的治疗在我国较晚才开始应用,经过几年的发展,估计全国抗帕金森氏症药市场规模在3-4亿元左右,年增长率大约在10%左右,市场规模较小,常用的治疗品种有多巴丝肼、复方二氢麦角隐亭、卡比多巴/左旋多巴、培高利特甲磺酸盐、苯海索、左旋多巴和司来吉兰等品种。
[市场容量]
根据北京协和医院张振馨等所做,并公布在《柳叶刀》的研究报告,65岁以上的中国人帕金森患病率男性为1.7%,女性为1.6%。而以美国2000年人口标准换算进行国际间比较,这一患病率则达到2.1%。新报告发病率为既往数据的13倍,同时报告了我国55岁及以上人群中有约172万人患有帕金森病。假如172万人均接受药物治疗,药物选用价格比较低,同时比较常用的左旋多巴,则每人每年的花费为570元。172万人均服药的话则每年的花费(也即左旋多巴的市场容量)为9.8亿元。也就是根据国内患病率进行推算,帕金森氏病的市场容量至少应该达到近10亿元。
[市场规模]:
2004年全国250家抽样医院药品进药金额为205亿元,其中帕金森氏病治疗药物的金额为0.35亿元,占总金额的0.17%。2004年全国所有医疗机构的药品销售总金额大约为1800亿元(根据卫生部公布数据进行推算),则帕金森氏病治疗药物2004年全国医疗机构销售金额大约为3.06亿元。代表了国内帕金森氏病治疗药物2004年的市场规模。
可以看到市场规模和市场容量之间有很大的差异,表明帕金森氏病治疗药物虽然目前规模偏小,但尚有很大的上升空间。有如下几个因素决定帕金森氏病治疗药物未来的市场走向:(1)随着老龄人口的增多,帕金森氏病发病率上升,患病总人口增加;(2)根据广州的统计,有6成多的帕金森氏病患者没有接受药物治疗,这表明有很大比例的帕金森氏病患者未就医,或未接受治疗。提高诊断水平,增加对老年人群的宣传教育,可以在近期内使就医人数增加,增加药物的使用率。(3)产品结构由低价向高价过度,在维持使用量不变的情况下增加高价药物的使用比例;上述3点是帕金森氏病治疗药物未来市场规模扩大的主要驱动力。主要品种2004年市场规模如下表:

药品名称        2004年市场规模
总  计        3亿元
多巴丝肼        1.5亿元
金刚烷胺        3500万元
卡比多巴/左旋多巴        3200万元
复方二氢麦角隐亭        3200万元
培高利特甲磺酸盐        2000万元
司来吉兰        800万元
苯海索        360万元
左旋多巴        100万元
α-二氧麦角隐亭        50-60万元
附3:抗帕金森氏病用药市场发展趋势
帕金森氏病的临床治疗药物主要为左旋多巴,以及多巴胺受体激动剂(如卡麦角林)、DA增效剂(如金刚烷胺)、抗胆碱药(如苯海索)等,近年开发的治疗药物主要有新型选择性多巴胺受体激动剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)。但是左旋多巴依然是目前临床最为有效的帕金森氏病治疗药物,为帕金森氏病药物治疗的“金标准”。
目前的帕金森氏病处方药市场显示,葛兰素史克公司的罗匹尼罗和美/瑞法玛西亚普强公司的普拉克索处方在增加,因为它们是新药。进入市场的新药还有美/瑞法玛西亚普强公司的卡麦角林、德国伯林格因海姆公司的他利克索、瑞士罗氏公司的托卡朋、芬兰Orion公司的恩他卡明、德国Byk Culden公司的市他品、谢勒公司的司来吉兰等。据预测,在今后5 年内,不会有对现时的治疗模式产生明显影响的药物出现
从剂型上看,片剂和注射剂占有绝对优势,而溶液剂(注射剂)属于高价位剂型,所以虽然数量上只占总体份额的7.9%,而金额上却占了20.5%。片剂相对便宜,数量上占据了总体的89.7%,而金额却只占了74%。各种药品均有片剂,但以多巴丝肼销售最好,占据了69.1%的市场份额。溶液剂中,口服的以复方二氢麦角隐亭为主,注射的以左旋多巴为主;2004年复方二氢麦角隐亭和金刚烷胺新增胶囊剂型;而颗粒剂市场仍然只有金刚烷胺这一个品种。
2003年美国FDA批准了两种抗帕金森氏病用药,即Ivax公司的培高利特甲磺酸盐片剂以及诺华公司的Stalevo片剂。前者是A-marin公司2002年在美国的销售额将近5000万美元的Permax片剂的非专利产品,用于帕金森氏症病的辅助治疗。后者含有左旋多巴、甲基多巴肼和恩他卡朋,甲基多巴肼可以降低左旋多巴的副作用,而恩他卡明使左旋多巴的作用更为有效,该产品已在欧盟获得了上市批准。
    据有关资料显示:预计在10年内,两种较新的麦角衍生多巴胺显效药罗吡尼洛(葛兰素史克公司的Requip)和Mirapex(法玛西亚公司)仍然是美国销售领先的药品。到2005年每日一次控释配方的罗吡尼洛上市后,将看到销售额的增长。培高利特(礼来公司)仍然是欧洲和日本最受欢迎的多巴胺显效药之一。左旋多巴/卡比多巴加上儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂的复合剂entacapone(诺华公司)以及Lundbeck公司新的MAO抑制剂rasagiline和阿斯利康公司的remacemide将在2005年进入市场,这些药物主要作为对左旋多巴的辅助剂。
8、癫痫治疗药物:Rufinamide
    [化学名]:1H-1,2,3-Triazole-4-carboxamide, 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-
    [分子式]:C10H8F2N4O
    [CAS]:106308-44-5
    [开发公司]:诺华公司/卫材公司获得日本授权
    [开发阶段]:III 期临床(美国,适应症为癫痫);Ⅱ期临床(美国,适应症为神经病理性疼痛)
    [ATC分类]:其他类抗癫痫药物(N03A-X)
    [给药途径]:口服
    [简介]:Rufinamide [CGP 33101, RUF 331, Xilep TM] 是5-取代-苯烷基-3-氨基甲酰-4H-1,2,4-三唑类化合物的先导化合物,具有抗痉挛活性,目前由诺华公司作为抗癫痫药开发。在瑞士和美国已进入III 期临床开发阶段。在日本处于II期临床开发阶段。 Rufinamide对局部癫痫发作和泛发性强直-阵挛癫痫发作(tonic-clonic seizure)有治疗益处,可以联合给药,也可以单独给药。Rufinamide在结构上和已经上市的癫痫治疗药物不相关,其主要通过限制神经元钠依赖性活动电位的点燃来发挥抗痉挛作用。 Rufinamide的治疗窗口宽,对之前治疗耐受的局部或返发性癫痫病人仍对Rufinamide产生反应。除癫痫外,rufinamide还在进行治疗神经病理性疼痛的II期临床开发。卫材公司获得了该产品在日本的授权,该公司决定在2005年向美国和欧盟提出该产品的治疗癫痫的新药上市申请。
    [药代动力学]:健康志愿者参加的临床试验表明rufinamide的片剂和混悬液剂型具有生物等效性。 片剂和混悬液的t1/2值分别为8.82和9.12小时。在服用400mg片剂或混悬液后的6.56或7.22小时,两种剂型的药物达到最大血药浓度,Cmax值分别3.03和3.32μg/ml[1]。3名男性志愿者单次口服600mg 14C-标记的微晶型rufinamide,药物包装在明胶胶囊内,与食物同服。药物的吸收率>= 85%。放射活性和rufinamide的清除为一级指数反应(monoexponential),平均t1/2为9小时。药物大部分(85%)通过肾脏清除。主要的代谢产物是无药理学活性的羧酸衍生物CGP 47292[2]。一项应用471名病人数据进行的群体药代动力学研究发现rufinamide的给药剂量为1600mg/day时,药物的相对吸收程度要低于给药剂量为200-800mg/day的情况。性别或年龄对rufinamide的稳态药代动力学都没有影响。 儿童患者给药rufinamide 后的药代动力学和成人类似[3] [4]。
    [不良反应]:50名对之前治疗耐受的局部发作或强直-阵挛发作病人接受rufinamide 400mg/day的治疗,之后逐渐增加到1600mg/day的剂量。Rufinamide的耐受性良好,最常出现的不良反应是疲乏(治疗组和对照组的发生率分别为20%和4%)和震颤(治疗组和对照组的发生率分别为12%和0)[5]。9名儿童患者服用Rufinamide (最终剂量45 mg/kg,以该剂量治疗2周),没有不良反应报告[6]。
    [药物相互作用]:在一项体外研究中,rufinamide在≤300μmol/L的浓度下和不同底物以及人肝微粒体分级产物孵育以检验rufinamide对肝脏细胞色素P450的作用。细胞色素P450参与多种抗痉挛药物以及其它药物的代谢。Rufinamide对人肝脏细胞色素P450没有显著的抑制作用[7]。一项开放标记,多剂量试验检测了rufinamide 和口服避孕药的相互作用。Rufinamide和Ortho-Novum 1/35同服可以显著降低炔诺酮和乙烯雌二醇的全身浓度,这种降低具有何种临床意义还不明了[8]。
    [临床试验]:50名之前治疗耐受的局部发作或强直-阵挛发作病人接受rufinamide的辅助治疗,起始剂量为400mg/day,每周剂量增加400mg/day,直到最大剂量1600 mg/day。Rufinamide可以显著减少癫痫发作频率。Rufinamide组癫痫发作频率的中位值降低了42%,而安慰剂组发作频率的中位值则增加了52%。rufinamide 组中癫痫发作频率降低程度达到25%的患者比例(52%)显著高于安慰剂组(15%)。39% of rufinamide组中发作频率降低程度达到50%的患者比例为39%,高于安慰剂组16%的比例,但差距还没有达到统计学的显著性[5]。9名儿童(4-16岁)难治性局部发作癫痫患者接受Rufinamide治疗,最高剂量为45mg/kg。4名患者(45%)的癫痫发作频率减少程度大于50%,1名患者减少程度小于50%,2名患者发作频率维持原状,2名患者发作频率有所增加[6]。
9、中风治疗药物:arundic acid
    [化学名]:(R)-2-propyloctanoic acid
    [分子式]:C11H22O2
[CAS]:185517-21-9
    [EN]:258543
    [分子量]:186.2928   
    [开发公司]:日本Ono制药公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床(日本和北美,适应症为急性缺血性脑中风(注射剂型));Ⅱ期临床(欧洲,适应症为肌萎缩侧索硬化症(口服剂型));Ⅱ期临床(日本,适应症为帕金森氏病);Ⅱ期临床(美国,适应症为阿尔茨海默氏病)
    [给药途径]:注射和口服
[简介]:脑中风主要分为4种,脑栓塞和脑梗塞,又称缺血性脑中风,是由于颅内或颅外血管突然被栓子、动脉粥样斑块或其他物体堵塞,而引起大脑组织缺血缺氧,并继而引起脑功能的损伤,占中风病例的80%。蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)和脑内出血(intracerebral hemorrhage),又称为出血性脑中风,可由高血压、动脉瘤、头部损伤等多种原因引起。其他类型还包括短暂性脑缺血发作(TIA)和腔隙性脑梗塞。脑中风可以导致死亡,更多情况下是造成患者的一侧或双侧肢体长期瘫痪,认知功能缺陷,头晕、视力损伤,语言功能缺陷等一系列症状,严重影响患者的生活质量。
One制药公司正在开发一种新的脑中风治疗药物arundic acid(One-2506)。这是(R)-2-propyloctanoic acid的手性药物。arundic acid可以抑制星形细胞S-100β蛋白的合成。梗塞时的星形细胞常常出现S-100β蛋白合成的增强,该蛋白被认为在迟发性梗塞区扩大的过程中起重要作用。arundic acid可以调节星形细胞的活性,但对血管并没有影响,因此不会增加出血的风险。研究集中于arundic acid预防脑梗塞扩大的临床疗效。
[临床疗效]:92名缺血性脑中风患者参加的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验考察了arundic acid的安全性、耐受性和有效性。病人在脑梗塞出现24小时内给药,给药剂量为2、4、6、8、10或12mg/kg/h,治疗持续时间为7天。研究还包括33天的随访期。通过对86名患者的血清样本分析,arundic acid可以抑制脑梗塞发病3天时出现的血S-100β蛋白水平的高峰。在第3天给药后7和12小时都观察到了给药组和安慰剂组患者S-100β蛋白水平的最大差异。两组间都观察到基线NIH中风量表(NIHSS)得分和最大S-100β蛋白水平之间具有很强的相关性。12mg/kg/h剂量组的患者和安慰剂组相比,在第3、7、10和40天时,平均NIHSS有显著的降低。和安慰剂组相比,8mg/kg/h剂量组患者功能完全恢复率显著增高(37.5% Vs 2.5%)。而且该组患者症状改善的比例也要显著高于安慰剂组。试验的结论是arundic acid的耐受性好,使病人的死亡率降低(40天时,治疗组2名患者死亡,安慰剂组5名患者死亡)。治疗组和安慰剂组患者不良反应的发生率相似,头痛是最常出现的不良反应,两组的发生率分别为32.7%和39.5%。两组各有4和5名患者因为不良反应退出了试验。
arundic acid的注射剂型在日本和北美进行Ⅱ期临床试验,适应症为急性缺血性脑中风。口服剂型在欧洲进行Ⅱ期临床试验,适应症为肌萎缩侧索硬化症。在日本还在进行治疗帕金森氏病的Ⅱ期临床试验,在美国还在进行治疗阿尔茨海默氏病的Ⅱ期临床试验。


发表时间:2010-7-23
 
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